Angesichts der hohen Morbidität durch chronische Lebererkrankungen mit möglicher Karzinomentwicklung sind neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten auszuloten. Beim Symposium „Experimental Hepatology Days“ der Falk Foundation e.V. in Lyon stellten Expert*innen neueste Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung vor, die für die hepatologische Klinik und Praxis relevant werden können. Zum Beispiel könnten antiretrovirale Therapien alkoholbedingte Leberschäden aufhalten oder Gentherapien bei hereditären Hepatopathien effektiver werden. Künstliche Intelligenz (KI) optimiert die Diagnostik und zunehmend auch die Prognose-Einschätzung.

Forschungen von Prof. Bernd Schnabl, La Jolla (USA), und seinem Team zur Darm-Leber-Achse bei Alkohol-assoziierter Lebererkrankung (Alcohol-associated liver disease, ALD) legen nahe, dass im Darmvirom von Betroffenen nachweisbare endogene retrovirale Elemente (ERVs) eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsprogression einnehmen [1]. Diese „Überbleibsel retroviraler Infektionen im menschlichen Genom, die während der Evolution akquiriert wurden“, wie Prof. Schnabl erläuterte, stammen wahrscheinlich aus abgeschilferten Darmepithelzellen. Normalerweise werden ERVs nicht transkribiert. Doch in Darmepithelzellen Alkoholkranker waren sie aktiviert, und dazu genügte experimentell allein Ethanol. 

Weitere Modellversuche offenbarten interessante Pathomechanismen: Die aktivierten ERVs triggern im Darmepithel den Transkriptionsfaktor ZBP1 (Z-DNA binding protein 1), der über MLKL (Mixed lineage kinase domain-like protein) den programmierten Zelltod per Nekroptose auslöst. Der Untergang der Darmepithelzellen begünstigt über einen, laut Prof. Schnabl noch zu identifizierenden, Tight-Junction-unabhängigen Mechanismus die Translokation vermehrungsfähiger gramnegativer Bakterien, vor allem von Escherichia coli. Dieser treibt in der Leber die Erkrankung voran. 

Fehlt ZBP1, oder blockiert man experimentell die ERV-Aktivierung im Darmepithel durch antiretrovirale Therapien, wie Emtricitabin, Tenofovir und Nevirapin, wirkt das der Darmepithel-Nekroptose und bakteriellen Translokation entgegen. „Wenn wir die antiretroviralen Substanzen benutzen, haben wir weniger Leberschäden, weniger Lebersteatose und weniger Leberentzündung“, schilderte der Gastroenterologe die Beobachtungen. Eine derartige Stabilisierung der Darmbarriere könnte also helfen, alkoholbedingte Leberschäden zu verhindern.

Verfeinerte Gentherapien bei Morbus Wilson und Leberfibrose  

Das wissenschaftliche Team um Dr. Pasquale Piccolo, Pozzuoli (Italien), hat neue Strategien für die Gentherapie bei Morbus Wilson, einer erblichen Störung des Kupferstoffwechsels, entwickelt. Da das ATP7B-Gen in voller Länge die Verpackungskapazitäten der als Vektoren genutzten Adeno-assoziierten Viren (AAV) überschreitet, wird meist ein verkleinertes „Mini-ATP7B“ übertragen. Als Alternative nutzten Dr. Piccolo und sein Team eine Split-Intein-Technologie, um die Erbinformation für ATP7B zweigeteilt über zwei Vektoren zu übertragen und sie in der Zelle wieder zu refusionieren [2]. „Split-Inteine sind Proteine bakteriellen Ursprungs, die auf nicht-enzymatischem Wege das Zusammenfügen zweier separater Polypeptide zu einem einzigen Protein vermitteln“, erläuterte Dr. Piccolo. In präklinischen Mausmodellen normalisierte das den Kupferstoffwechsel und reduzierte den Leberschaden.

Um den Vektor-Dilutionseffekt zu umgehen, der entsteht, wenn rein episomal in Zielzellen integrierte Transgene bei der Zellteilung nicht an die Tochterzellen weitergegeben werden, übertrugen die Forschenden in einer anderen Versuchsreihe ein Mini-ATP7B mittels Nuklease-freiem Genome Editing [3]. Statt eines künstlichen Promotors verwendeten sie ein Albumin-Gen-Homologon. So wurde das therapeutische Gen unter Kontrolle des natürlichen, leberspezifischen und sehr aktiven Albumin-Promotors direkt in das Genom integriert, was eine dauerhafte Expression bei hoher Sicherheit ermöglichte. Im Mausmodell war das gerade bei Jungtieren erfolgreich. „Bis zu 90% der Leber exprimierte das Transgen“, berichtete Dr. Piccolo.

Bei Leberfibrose behindern strukturelle und funktionelle Veränderungen Verteilung und Eintritt vieler gängiger AAV-Vektoren, wie AAV8 und AAV9, in die Hepatozyten. Einige synthetische Capside, zum Beispiel AAV-KP1, scheinen aber wirksam zu bleiben und könnten laut Dr. Piccolo eine Alternative sein [4].

Glycin-Depletion macht Fettleber anfällig für oxidativen Stress

Veränderungen im Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel, konkret eine Funktionsumkehr der mitochondrialen Serin-Hydroxymethyltransferase (SHMT2) scheinen zur Verschlechterung der Leberfunktion bei mit Stoffwechselstörungen assoziierter Fettlebererkrankung (Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD) beizutragen [5]. Das fand eine Arbeitsgruppe um Dr. Eyal Gottlieb, Houston (USA), mit Metabolom-Analysen und Isotopen-Tracing in einem Mausmodell heraus [5]. „Anstatt dass die SHMT so arbeitet, dass sie Serin in Glycin umwandelt, macht sie genau das Gegenteil: Sie depletiert Glycin, indem sie sehr viel Serin bildet“, schilderte Dr. Gottlieb die überraschende Beobachtung. 

Die Glycin-Depletion beeinträchtigte nachgeschaltete Stoffwechselwege, einschließlich der Glutathion-Synthese. „Aller Downstream von Glycin scheint betroffen“, sagte der Molekularbiologe. Glutathion ist ein wichtiger Radikalfänger und an der Neutralisierung von Medikamenten, Xenobiotika und reaktiven Lipiden beteiligt. Weil der Glycin-Mangel die Glutathion-Bereitstellung und damit die Fähigkeit der Leber reduzierte, oxidativen Stress zu kompensieren, resultierte im MAFLD-Mausmodell einer Paracetamol-Überdosierung eine massive Lipidperoxidation. Das führte in der vorgeschädigten Leber zu Zellnekrosen und Hämorrhagien und zum Transaminasenanstieg. Die Mortalität war im Vergleich zur lebergesunden Kontrollgruppe deutlich erhöht. Glycin-Supplementierung oder eine Hemmung von SHMT2 stellte den Glycin- und Glutathion-Pool wieder her und schützte die Tiere effektiv vor einer Paracetamol-induzierten Leberschädigung. 

Gallenwegskarzinom oder Lebermetastase – sieht das künftig die KI?

Seltenere Erkrankungen wie das hepatozelluläre Karzinom (HCC) oder das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) stehen bei Herstellern von Systemen mit Künstlicher Intelligenz (KI) noch nicht im Fokus. Die Arbeitsgruppe von Prof. Julien Calderaro, Créteil (Frankreich), hat jedoch schon vor einigen Jahren KI-gestützte Modelle entwickelt, die anhand histologischer Schnitte von HCC-Resektaten unterscheiden können, ob Patient*innen eine hohe oder eine niedrige Überlebenswahrscheinlichkeit haben [6]. 

Etablierte prädiktive Biomarker gibt es für Leberkrebs noch nicht, auch wenn Forschende durch molekulares Profiling Signaturen ausmachen konnten, die bei fortgeschrittenem HCC mit einem Therapieansprechen auf eine Kombinationstherapie mit dem anti-Programmed-Death-Ligand-1(PD-L1)-Antikörper Atezolizumab und dem gegen Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteten Bevacizumab assoziiert sind [7]. Prof. Calderaros Team hat daraufhin ein KI-Modell entwickelt, das die Expression dieser Atezolizumab-Bevacizumab Response Signature (ABRS) direkt auf Gewebeschnitten detektiert [8]. 

Tatsächlich erwies sich Prof. Calderaros Kombination aus gematchten KI-Heatmaps und räumlichen Transcriptomics als geeignet, um in einer Real-Life-Kohorte ein progressionsfreies Überleben vorherzusagen. „Das Modell war leider nicht prädiktiv für das Gesamtüberleben“, räumte Prof. Calderaro ein. Derzeit untersucht der Pathologe, inwieweit es mit UNI, einem Foundation-Modell zur Merkmalsextraktion, das Pathologiebilder interpretiert, und konventionellem Multiple-Instance-Learning möglich ist, intrahepatische CCC von Lebermetastasen zu unterscheiden. Bei den ersten 29 von geplant 400 Biopsien irrte sich die KI nur in zwei Fällen.

Quelle:
Symposium 240 „Experimental Hepatology Days“. Lyon, 24.-26.04.2025 
Veranstalter: Falk Foundation e.V.

Literatur:

1. Jiang L et al., Hepatology. 2020 Dec;72(6):2182-2196.
2. Padula A et al., Mol Ther Methods Clin Dev. 2022 Aug 13;26:495-504.
3. Padula A et al., JCI Insight. 2023 Nov 8;8(21):e171281.
4. Ferriero R et al., Nat Commun. 2025 Mar 10;16(1):2118.
5. Ghrayeb A et al., Cell Metab. 2024 Jan 2;36(1):116-129.e7.
6. Saillard C et al., Hepatology. 2020 Dec;72(6):2000-2013.
7. Zhu AX et al., Nat Med. 2022 Aug;28(8):1599-1611.
8. Zeng Q et al., Lancet Oncol. 2023 Dec;24(12):1411-1422.

Über die Falk Foundation e.V. 

Die Falk Foundation fördert den Austausch und die Vermittlung von medizinischem Wissen ohne direkten Produktbezug in den Fachgebieten Gastroenterologie und Hepatologie. Mit einem breiten Angebot an Fortbildungsveranstaltungen, Fachpublikationen und Medien für Fachmediziner*innen, Student*innen und Forscher*innen im Bereich der Gastroenterologie und Hepatologie bietet der Verein mit Sitz in Freiburg aktuelle und umfassende Informationen zu Krankheitsbildern, Diagnostik und Therapie. 

Die Falk Foundation wurde 1978 von Dr. Dr. Herbert Falk gegründet, um Expert*innen in der Gastro- und Hepatologie eine Plattform für Wissensaustausch zu schaffen. Seitdem fanden über 235 internationale Symposien statt, davon circa 100 in Deutschland. Zudem fördert und verleiht die Falk Foundation mehrere Wissenschaftspreise. Dazu zählt unter anderem der Herbert-Falk-Preis, der im Rahmen eines jährlichen Symposiums verliehen wird. 

Die Arbeit des Vereins wird durch ein Gremium aus 13 unabhängigen Mitgliedern aktiv mitgestaltet. 

Weitere Informationen finden Sie auf: www.falkfoundation.org 

Kontakt für Presseanfragen:

eickhoff kommunikation
Probsteigasse 15
50670 Köln
Ansprechpartnerin: Barbara Steinberg
Tel.: 0221-995951-20
Mobil: 0179 118 93 79
Fax: 0221-995951-99
E-Mail: steinberg@eickhoff-kommunikation.de