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Deutschland Leber und Gallenwege
Gastroenterology. 2025;169(1):136-149
The impact of hepatitis B surface antigen reduction via small interfering RNA treatment on natural and vaccine (BRII-179)-induced hepatitis B virus-specific humoral and cellular immune responses
Auswirkungen einer Reduktion des Hepatitis-B-Oberflächenantigens durch Behandlung mit Small Interfering RNA auf die natürliche und die durch den Impfstoff BRII-179 induzierte Hepatitis-B-Virus-spezifische humorale und zelluläre Immunantwort
Hintergrund und Ziele: Die Auswirkung der Reduktion des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) durch Behandlungen mit Small interfering RNA (siRNA) auf die Hepatitis-B-Virus(HBV)-spezifische Immunität bei chronischer Hepatitis B (CHB) ist beim Menschen noch nicht adäquat untersucht worden. Bei dieser Phase-IIa-Studie erhielten Patient*innen mit CHB alle 4 Wochen insgesamt 9 Dosen Elebsiran (BRII-835), eine HBV-spezifische siRNA – entweder allein (n = 10) oder in Kombination mit einem auf virusähnlichen Partikeln basierenden therapeutischen Impfstoff (BRII-179), der Pre-S1-, Pre-S2- und S-Antigene enthielt und zusammen mit (n = 39) oder ohne (n = 41) Interferon alfa verabreicht wurde.
Methoden: Die Autor*innen analysierten 72 Wochen lang virologische, klinische und immunologische Parameter, einschließlich HBsAg, Alanin-Aminotransferase, Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs), die neutralisierende Aktivität repräsentativer Seren sowie die Häufigkeit und Zytokin-Sekretionsfähigkeit von Pre-S1-, Pre-S2- und S-spezifischen T-Zellen, sowohl direkt ex vivo als auch nach Expansion in vitro.
Ergebnisse: Die Kombinationstherapie mit Elebsiran und BRII-179 wurde gut vertragen. Obwohl keine anhaltende HBsAg-Seroclearance oder nennenswerte Mittelwertdifferenz in der HBsAg-Reduktion auf Gruppenebene beobachtet wurde, zeigte sich eine deutliche Heterogenität des immunologischen Ansprechens in den Gruppen. Die allein durch siRNA vermittelte HBsAg-Reduktion war mit einer minimalen Erholung der HBV-spezifischen Immunantwort assoziiert. Im Gegensatz dazu induzierte die Kombination von Elebsiran mit BRII-179 eine signifikante Veränderung der Immunantwort. Diese war durch die Produktion von Anti-HBs-Antikörpern und eine Zunahme von Interleukin-2-produzierenden T-Helferzellen nachweisbar, die nur für Pre-S1/Pre-S2-Antigene spezifisch sind. Bedeutsam ist, dass die Konzentration der Anti-HBs-Antikörper bei ~ 40% der Teilnehmer*innen mindestens 32 Wochen nach der kombinierten Behandlung bei ≥ 100 IE/l blieb. Darüber hinaus war die Neutralisationsfähigkeit der Anti-HBs-positiven Seren mit einer HBsAg-Reduktion verbunden.
Schlussfolgerung: Die siRNA-induzierte HBsAg-Reduktion kann zur Persistenz und Wirksamkeit des humoralen Arms der HBV-spezifischen adaptiven Immunität bei CHB-Patient*innen beitragen, wenn diese den therapeutischen Impfstoff BRII-179 erhalten.