Leber und Gallenwege

Gut. 2025;74(4):628-638

Effects of tenofovir disoproxil fumarate on intrahepatic viral burden and liver immune microenvironment in patients with chronic hepatitis B

Pan DZ, Soulette CM, Aggarwal A, Han D, van Buuren N, Wu P, Feierbach B, Lin JT, Tseng CH, Chen CY, Downie B, Mo H, Diehl L, Li L, Fletcher SP, Balsitis S, Ramirez R, Suri V, Hsu YC

Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die intrahepatische Viruslast und die immunologische Mikroumgebung der Leber bei Patient*innen mit chronischer Hepatitis B

Hintergrund: Die Auswirkungen von Nukleos(t)idanaloga auf die intrahepatische Viruslast und die immunologische Mikroumgebung bei Patient*innen mit chronischer Hepatitis B (CHB) sind bisher nicht geklärt.
Zielsetzung: Ziel dieser Studie war, die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) auf die intrahepatische Viruslast und die immunologische Mikroumgebung der Leber bei Patient*innen mit CHB zu untersuchen.
Studiendesign: Im Rahmen einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden zu Studienbeginn und im 3. Jahr Kernbiopsien der Leber bei CHB-Patient*innen mit minimal erhöhter Alanin-Aminotransferase im Serum entnommen. Die gepaarten Biopsien wurden mittels RNA-Sequenzierung (n = 119 Paare), einem individuell zugeschnittenen Multiplex-Immunfluoreszenztest (n = 30 Paare) und einer gezielten Long-Read-Sequenzierung für HBV-DNA (n = 49 Paare) analysiert.
Ergebnisse: Zu Studienbeginn war bei allen Patient*innen sowohl nicht-integrierte als auch integrierte HBV-DNA vorhanden, wobei > 65% interchromosomale Translokationen aufwiesen. Die Behandlung reduzierte die Häufigkeit von HBcAg+-Hepatozyten und intrahepatischer (integrierter und nicht-integrierter) HBV-DNA signifikant, hatte aber keine Auswirkungen auf HBsAg+-Hepatozyten. Klonal expandierte Integrationen waren durch HBsAg-kodierende Regionen angereichert und zeigten eine Dysregulation benachbarter Gene. Zu Beginn der Studie zeigte sich eine signifikante Anreicherung intrahepatischer CD8+-T-Zellen in der Nähe von HBcAg+-Hepatozyten, aber nicht von HBsAg+-Zellen. Die Dichte der T-Zellen und B-Zellen wurde durch TDF signifikant reduziert. Transkriptomanalysen ergaben, dass TDF eine umfassende Herabregulierung von Genen auslöste, die das Immunsystem betreffen, einschließlich Inhibitor- und Regulatorgenen.

Schlussfolgerung: Tenofovirdisoproxilfumarat verringerte intrahepatisch integrierte und nicht-integrierte HBV-DNA signifikant und übte ungleiche Effekte auf HBcAg+- und HBsAg+-Zellen sowie auf unterschiedliche Immunzell-Subpopulationen aus. Diese Daten deuten darauf hin, dass es möglicherweise eine unterschiedliche zytotoxische, durch T-Zellen vermittelte Abtötung von HBcAg+- versus HBsAg+-Hepatozyten gibt, und liefern Erkenntnisse für Strategien zur Heilung der Hepatitis B.

DOI:  10.1136/gutjnl-2024-332526