Leber und Gallenwege

Lancet. 2025;405(10491):1769-1780

Treatment options to support the elimination of hepatitis C: An open-label, factorial, randomised controlled non-inferiority trial

Cooke GS, Hung LM, Flower B, McCabe L, Hang VTK, Thu VT, Thuan DT, Dung NT, Phuong LT, Khoa DB, An NTC, Thach PN, Huong VTT, Bich DT, Tuyen NK, Ansari MA, Le Ngoc C, Quang VM, Phuong NTN, Thao LT, Tran NB, Kestelyn E, Kingsley C, Van Doorn R, Rahman M, Pett SL, Thwaites GE, Barnes E, Day JN, Chau NVV, Walker AS

Behandlungsoptionen zur schnelleren Eliminierung der Hepatitis C: eine offene, faktorielle, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie

Hintergrund: Die WHO empfiehlt, Hepatitis-C-Infektionen mit 1 von 3 antiviralen Kombinationen 8–12 Wochen lang zu behandeln. Bisher gibt es keine randomisierten Studien zum Vergleich dieser Behandlungsschemata. Hohe Heilungsraten könnten auch mit kürzerer Therapiedauer erreicht werden. Diese Studie hatte zum Ziel, Sofosbuvir-Daclatasvir mit Sofosbuvir-Velpatasvir zu vergleichen und potenzielle neuartige Behandlungsstrategien zu bewerten.
Methoden: Eine mehrarmige, offene, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie wurde in 2 öffentlichen Krankenhäusern in Vietnam durchgeführt. Für die Teilnahme kamen Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und leichter bis mittelschwerer Leberfibrose infrage. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Zentrum und Virusgenotyp (1–5 vs. 6) mit zufälliger Zuteilung 1:1 zu einer oralen Fixdosiskombination von Sofosbuvir 400 mg plus Daclatasvir 60 mg (Sofosbuvir-Daclatasvir) oder Sofosbuvir 400 mg plus Velpatasvir 100 mg (Sofosbuvir-Velpatasvir). Die Teilnehmer*innen wurden gleichzeitig faktoriell randomisiert 1 von 4 Behandlungsstrategien zugewiesen: 12 Wochen Standardtherapie (standard of care, SOC); 4-wöchige Therapie mit je 1 subkutanen Injektion von pegyliertem Interferon alfa-2a pro Woche; Induktions- und Erhaltungstherapie mit einer 2-wöchigen Standardtherapie, gefolgt von einer 10-wöchigen Therapie an 5 Tagen pro Woche; und eine Response-gesteuerte Therapie (response-guided therapy, RGT) über 4, 8 oder 12 Wochen, die anhand der Viruslast an Tag 7 bestimmt wurde. Der primäre Endpunkt war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR) 12 Wochen nach Abschluss der Behandlung und wurde bei allen auswertbaren Teilnehmer*innen unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Behandlung analysiert. Es galt eine Nichtunterlegenheitsgrenze von 5% für den Vergleich der Präparate und eine Nichtunterlegenheitsgrenze von 10% für die Vergleiche der Behandlungsstrategien. Die Sicherheit wurde bei allen randomisierten Teilnehmer*innen untersucht.
Erkenntnisse: Zwischen dem 19. Juni 2020 und dem 10. Mai 2023 wurden 624 Teilnehmer*innen randomisiert (470 [75%] davon waren männlich und 154 [25%] weiblich). 296 (47%) hatten den Genotyp 6 und 328 (53%) die Genotypen 1–5. Der primäre Endpunkt konnte bei 609 (98%) Teilnehmer*innen ermittelt werden. Zu einem SVR kam es bei 294 (97%) von 302 Teilnehmer*innen in der Sofosbuvir-Daclatasvir-Gruppe und bei 292 (95%) von 307 Teilnehmer*innen in der Sofosbuvir-Velpatasvir-Gruppe (Risikodifferenz 2,2%, 90% Glaubwürdigkeitsintervall [credible interval, CrI]: -0,2–4,8, innerhalb der 5%igen Nichtunterlegenheitsgrenze; 93% Wahrscheinlichkeit, dass Sofosbuvir-Daclatasvir der Kombination Sofosbuvir-Velpatasvir überlegen ist). Ein SVR zeigte sich bei 148 (99%) von 150 Teilnehmer*innen in der SOC-Gruppe, bei 143 (94%) von 152 in der Gruppe mit 4-wöchiger antiviraler Behandlung plus Interferon (-4,5%, 90% Crl: -8,3 bis -1,3), bei 151 (99%) von 152 in der Gruppe mit Induktions- und Erhaltungstherapie (0,6%, -1,1–2,7) und bei 144 (93%) von 155 in der RGT-Gruppe (-5,7%, -9,6 bis -2,3); alle Risikodifferenzen lagen innerhalb der 10%igen Nichtunterlegenheitsgrenze. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren selten (bei 11 [4%] von 313 Teilnehmer*innen in der Sofosbuvir-Velpatasvir-Gruppe vs. 6 [2%] von 311 in der Sofosbuvir-Daclatasvir-Gruppe; Risikodifferenz -1,6% [95% CrI: -4,2–0,8]), wobei es keine Nachweise für Unterschiede zwischen den Schemata oder Strategien gab. Allerdings waren Nebenwirkungen in der Gruppe unter 4-wöchiger antiviraler Therapie plus Interferon im Vergleich zu den anderen Behandlungsstrategien sehr häufig (Risikodifferenz vs. SOC-Gruppe: 66,8% [59,2–74,0]; p < 0,0001).

Interpretation: Sofosbuvir-Daclatasvir war Sofosbuvir-Velpatasvir nicht unterlegen. Bei neuartigen Strategien zeigte sich eine hohe Wirksamkeit, was dazu beitragen könnte, Behandlungsansätze für schwerer erreichbare Bevölkerungsgruppen zu entwickeln.

DOI:  10.1016/s0140-6736(25)00097-2