Global 
Deutschland Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2024;391(2):133–43
Bulevirtide combined with pegylated interferon for chronic hepatitis D
Bulevirtid kombiniert mit pegyliertem Interferon bei chronischer Hepatitis D
Hintergrund: In einer Phase-III-Studie führte eine Monotherapie mit Bulevirtid bei Patient*innen mit chronischer Hepatitis D zu einem virologischen Ansprechen. Pegyliertes Interferon (Peginterferon) α-2a wird in den Leitlinien als Off-label-Medikation für diese Erkrankung empfohlen. Die Rolle einer Kombinationstherapie mit Bulevirtid und Peginterferon α-2a, insbesondere im Hinblick auf eine Therapie zur Ausheilung der Hepatitis D, ist noch unklar.
Methoden: In dieser offenen Phase-IIb-Studie randomisierte das Autorenteam Patient*innen in 3 Gruppen: Monotherapie mit Peginterferon α-2a (180 μg pro Woche) über einen Zeitraum von 48 Wochen; Bulevirtid in einer täglichen Dosis von 2 mg oder 10 mg plus Peginterferon α-2a (180 μg pro Woche) über einen Zeitraum von 48 Wochen, gefolgt von 48 Wochen mit jeweils der gleichen täglichen Dosis Bulevirtid allein; oder Monotherapie mit Bulevirtid in einer täglichen Dosis von 10 mg über einen Zeitraum von 96 Wochen. Alle Patient*innen wurden nach Behandlungsende 48 Wochen lang nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war nicht mehr nachweisbare Hepatitis-D-Virus-RNA (HDV-RNA) 24 Wochen nach Behandlungsende. Im primären Vergleich wurde die Gruppe unter 10 mg Bulevirtid plus Peginterferon α-2a gegenüber der Gruppe unter Monotherapie mit 10 mg Bulevirtid untersucht.
Ergebnisse: Insgesamt 24 Patient*innen erhielten Peginterferon α-2a als Monotherapie; 50 erhielten 2 mg und 50 erhielten 10 mg Bulevirtid plus Peginterferon α-2a; und 50 erhielten 10 mg Bulevirtid als Monotherapie. 24 Wochen nach Behandlungsende war HDV-RNA bei 17% der Patient*innen in der Gruppe unter Peginterferon α-2a nicht mehr nachweisbar, ebenso bei 32% in der Gruppe unter 2 mg Bulevirtid plus Peginterferon α-2a, bei 46% in der Gruppe unter 10 mg Bulevirtid plus Peginterferon α-2a und bei 12% in der Gruppe unter 10 mg Bulevirtid. Im primären Vergleich betrug der Unterschied zwischen den Gruppen 34 Prozentpunkte (95% Konfidenzintervall: 15–50; p < 0,001). 48 Wochen nach Behandlungsende war HDV-RNA bei 25% der Patient*innen in der Gruppe unter Peginterferon α-2a nicht mehr nachweisbar, ebenso bei 26% in der Gruppe unter 2 mg Bulevirtid plus Peginterferon α-2a, bei 46% in der Gruppe unter 10 mg Bulevirtid plus Peginterferon α-2a, und bei 12% in der Gruppe unter 10 mg Bulevirtid. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Der Großteil der unerwünschten Ereignisse war vom Schweregrad 1 oder 2.
Schlussfolgerungen: Die Kombinationstherapie mit 10 mg Bulevirtid plus pegyliertem Interferon α-2a war einer Bulevirtid-Monotherapie mit dem Ziel einer nicht mehr nachweisbaren Hepatitis-D-Virus-RNA bei Behandlungsende nach 24 Wochen überlegen.
Prof. Dr. Tobias Böttler
Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg
Kombinationstherapie für die chronische Hepatitis-D-Virusinfektion?
Die Therapie der häufig rasch progredient verlaufenden chronischen Hepatitis-D-Virus(HDV)-Infektion stellt uns weiterhin vor große Herausforderungen. Während Nukleosid- und Nukleotidanaloga weitestgehend wirkungslos sind, kann mit einer Therapie mit pegyliertem Interferon α die HDV-Virämie bei einigen Patient*innen unter die Nachweisgrenze gebracht werden. Virämische Rezidive sind jedoch häufig und können auch Jahre nach Therapieende noch auftreten. Die Therapie mit dem kürzlich zugelassenen Zelleintritts-Inhibitor Bulevirtid ist mittlerweile klinischer Standard. Trotz dieses enormen Fortschrittes sind die optimale Therapiedauer, mögliche Kombinationstherapie-Partner und letztlich auch die richtige Dosis (zugelassen sind aktuell 2 mg/Tag) weiterhin unklar. Die vorliegende Studie beleuchtet vor allem die beiden letzteren Aspekte. So führte die Kombination von pegyliertem Interferon α mit Bulevirtid zu deutlich besseren Ansprechraten (virologisch und biochemisch) zum Therapieende als die jeweiligen Monotherapien. Ein genauer Blick auf die Ansprechraten zu Therapieende und 48 Wochen nach Therapieende zeigt, dass der Vorteil von pegyliertem Interferon α darin zu liegen scheint, die Ansprechraten während der Therapie zu erhöhen, und weniger in der Verringerung virologischer Rückfälle bei Patient*innen mit einem Therapieansprechen. Tatsächlich zeigte sich in allen Bulevirtid-Gruppen eine vergleichbare Reduktion der Ansprechraten in den ersten 48 Wochen nach Behandlungsende, die in den Kombinationsarmen allerdings von einem deutlich höheren Niveau starteten. Aufgrund des ausgeprägten Nebenwirkungsprofils von pegyliertem Interferon α kommt die Kombinationstherapie jedoch nur für einen Teil der Patient*innen mit chronischer Hepatitis D infrage. In Bezug auf die Dosis zeigten sich bei der Kombinationstherapie höhere Ansprechraten in der 10-mg/Tag-Gruppe, wenngleich die Studie für den direkten Vergleich mit der 2-mg/Tag-Gruppe nicht ausreichend aussagekräftig war. Vergleichbare Ergebnisse zeigten sich jedoch in einer Studie mit Bulevirtid-Monotherapie in Bezug auf die Negativierung der HDV-RNA (DOI: 10.1016/j.jhep.2024.05.001). Zusammenfassend lässt sich somit sagen, dass die Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon α und Bulevirtid 10 mg/Tag eine vielversprechende Option zu sein scheint, die Frage nach der optimalen Therapiedauer allerdings noch weiterer Studien bedarf. Außerdem befinden sich noch andere Substanzen in präklinischer und klinischer Entwicklung. Es wird somit spannend bleiben, diese Entwicklungen hier weiter zu verfolgen.