Ösophagus bis Dünndarm
Lancet. 2025;405(10494):2049-2060
Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): A randomised, open-label, phase 2 trial
Claudin-18-Isoform-2-spezifische CAR-T-Zell-Therapie (satri-cel) im Vergleich zur Behandlung nach ärztlicher Wahl bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (CT041-ST-01): eine randomisierte, offene Phase-II-Studie
Hintergrund: Claudin-18-Isoform 2 (CLDN18.2) ist eine vielversprechende neue therapeutische Zielstruktur bei Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Satricabtagene autoleucel (satri-cel; auch als CT041 bezeichnet), eine autologe T-Zell-Therapie mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR), der für CLDN18.2 spezifisch ist, zeigte in Phase-I-Studien eine vielversprechende Wirkung bei vorbehandelten Patient*innen mit fortgeschrittenem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Hier werden die ersten Ergebnisse der Phase-II-Zulassungsstudie (CT041-ST-01) vorgestellt, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von satri-cel bei Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht wurden.
Methoden: In dieser in China durchgeführten offenen, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie wurden Patient*innen mit CLDN18.2-positivem (Intensität der immunhistochemischen Expression: ≥ 2+ und positive Tumorzellen: ≥ 40%) fortgeschrittenem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die auf mindestens 2 vorangegangene Therapielinien nicht angesprochen hatten, nach dem Zufallsprinzip (2:1) einer Behandlung mit satri-cel oder einer Therapie nach ärztlicher Wahl (treatment of physician’s choice, TPC) zugewiesen. In der satri-cel-Gruppe wurde satri-cel bis zu dreimal in einer Dosis von 250 × 106 Zellen infundiert. Die TPC-Gruppe erhielt eines der Standard-Arzneimittel (Nivolumab, Paclitaxel, Docetaxel, Irinotecan oder Rivoceranib [Apatinib]) nach ärztlichem Ermessen. Patient*innen, bei denen es in der TPC-Gruppe zu einer Krankheitsprogression oder einer Arzneimittelunverträglichkeit kam, konnten bei entsprechender Eignung anschließend mit satri-cel behandelt werden. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben in der Intention-to-Treat-Population, beurteilt durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss.
Erkenntnisse: Zwischen dem 22. März 2022 und dem 29. Juli 2024 wurden 266 Patient*innen gescreent; davon wurden 156 nach dem Zufallsprinzip entweder der satri-cel-Gruppe (n = 104) oder der TPC-Gruppe (n = 52) zugewiesen. 88 Patient*innen (85%) in der satri-cel-Gruppe und 48 Patient*innen (92%) in der TPC-Gruppe erhielten die Studienmedikation. In der satri-cel-Gruppe hatten 28 Patient*innen (27%) zuvor 3 oder mehr Therapielinien erhalten, und 72 (69%) wiesen Peritonealmetastasen auf. In der TPC-Gruppe hatten 10 Patient*innen (19%) zuvor 3 oder mehr Therapielinien erhalten, und 31 (60%) wiesen Peritonealmetastasen auf. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das progressionsfreie Überleben betrug 9,07 Monate (95% CI: 6,21–13,01) in der satri-cel-Gruppe und 3,45 Monate (2,89 bis nicht schätzbar) in der TPC-Gruppe, basierend auf der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode. In der Intention-to-Treat-Population betrug das mediane progressionsfreie Überleben 3,25 Monate (95% CI: 2,86–4,53) in der satri-cel-Gruppe und 1,77 Monate (1,61–2,04) in der TPC-Gruppe (Hazard-Ratio = 0,37 [95% CI: 0,24–0,56]; einseitiger Log-Rank-Test: p
Interpretation: Dies ist die weltweit erste randomisierte, kontrollierte Studie zur CAR-T-Zell-Therapie bei soliden Tumoren. Die Behandlung mit satri-cel führte zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei einem beherrschbaren Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse stützen satri-cel als neue Drittlinientherapie bei Patient*innen mit fortgeschrittenem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.
DOI: 10.1016/s0140-6736(25)00860-8
Prof. Dr. Michael Quante
Leiter Gastrointestinale Onkologie, Universitätsklinikum Freiburg, Klinik für Innere Medizin II, Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg
CLDN18.2-CAR-T-Zelltherapie beim Magen- und GEJ-Karzinom: Durchbruch mit Herausforderungen
Die randomisierte, offene Phase-II-Studie von Qi et al., publiziert im Lancet 2025, untersuchte die CLDN18.2-spezifische CAR-T-Zelltherapie (satri-cel) bei 156 Patient*innen mit fortgeschrittenem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskarzinom, die gegenüber mindestens 2 Vortherapien refraktär waren. Die Patient*innen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert (satri-cel vs. Therapie nach Wahl des Arztes / der Ärztin, TPC). Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde signifikant verlängert: median 3,25 Monate unter satri-cel versus 1,77 Monate im TPC-Arm (Hazard-Ratio [HR] = 0,37; p < 0,0001). Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 22% (95% CI: 15–31) im satri-cel-Arm gegenüber nur 4% (0–13) unter TPC. Beim Gesamtüberleben (OS) zeigte sich im ITT-Kollektiv zunächst ein positiver Trend (7,92 vs. 5,49 Monate; HR = 0,69), der nach Adjustierung für das Cross-over von 20 Patient*innen auf satri-cel noch deutlicher wurde (7,92 vs. 4,37 Monate; HR = 0,47; 95% CI: 0,30–0,72). Bemerkenswert ist zudem, dass Patient*innen, die erst nach Cross-over satri-cel erhielten, eine ORR von 20% erzielten, was die biologische Aktivität der Therapie unterstreicht.
Diese Ergebnisse sind bedeutsam, da damit erstmals in einer randomisierten Studie bei soliden Tumoren ein Überlegenheitssignal für eine CAR-T-Zelltherapie gezeigt werden konnte. Während CAR-T-Zellen in der Hämatologie längst etabliert sind, waren Erfolge bei soliden Tumoren bislang limitiert.
Allerdings erfordert die Interpretation der Ergebnisse eine differenzierte Betrachtung: Der Cut-off für CLDN18.2-Expression wurde in dieser Studie auf ≥ 40% Tumorzellen mit 2+/3+-Expression festgelegt und lag damit niedriger als in früheren Zolbetuximab-Studien (≥ 75%). Dies erweiterte zwar die potenzielle Zielpopulation, könnte jedoch zu heterogeneren Therapieergebnissen geführt haben. Zudem war die Studienpopulation auf chinesische Patient*innen beschränkt und im TPC-Arm kamen Therapien wie Apatinib zum Einsatz, die in westlichen Ländern nicht Standard sind. Damit ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf europäische und nordamerikanische Kontexte eingeschränkt.
Auch die praktische Umsetzung der Therapie ist komplex: Die Behandlung erfordert Apherese, Lymphodepletion und CAR-T-Infusion in spezialisierten Zentren. 16 Patient*innen im CAR-T-Arm erhielten aufgrund von Progression in der Herstellungszeit keine Infusion, was die logistischen Herausforderungen personalisierter Zelltherapien unterstreicht.
Das Sicherheitsprofil entsprach dem von CAR-T-Therapien bekannten Muster: Hämatologische Toxizitäten Grad ≥ 3 traten bei nahezu allen Patient*innen auf, und ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 95% beobachtet, meist in milder bis moderater Ausprägung. Neurotoxizitäten (ICANS) traten hingegen nicht auf.
Zusammenfassend liefert die CT041-ST-01-Studie überzeugende Evidenz, dass die CLDN18.2-spezifische CAR-T-Zelltherapie eine vielversprechende Option für streng selektionierte Patientengruppen mit refraktärem Magen- und GEJ-Karzinom sein könnte. Die Ergebnisse rechtfertigen Phase-III-Studien in früheren Therapielinien, erfordern jedoch eine präzise Biomarker-Definition, eine sorgfältige Patientenselektion sowie die Durchführung in erfahrenen Referenzzentren mit CAR-T-Expertise.