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Deutschland Leber und Gallenwege
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(12):1090-1100
Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: A multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial
Denifanstat zur Behandlung der metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis: eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie
Hintergrund: Denifanstat, ein oraler Inhibitor des Fettsäuresynthase-Gens (fatty acid synthase, FASN) blockiert die De-novo-Lipogenese, einen zentralen Signalweg, der zur progressiven Lipotoxizität, Entzündung und Fibrose bei der metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) führt. Diese Studie hatte zum Ziel, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Denifanstat zur Verbesserung der Leberhistologie bei Patient*innen mit MASH und mittelschwerer bis fortgeschrittener Fibrose zu untersuchen.
Methoden: Diese multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie wurde an 100 Prüfzentren in den USA, Kanada und Polen durchgeführt. Nach einer Screeningphase von bis zu 90 Tagen wurden Teilnehmer*innen ab 18 Jahren mit bioptisch bestätigter MASH und Fibrose im Stadium F2 oder F3 nach dem Zufallsprinzip (2:1) ausgewählt und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal täglich entweder 50 mg Denifanstat oral oder ein Placebo. Die Teilnehmer*innen wurden über ein zentral verwaltetes interaktives Web-Response-System dynamisch den Behandlungsgruppen zugewiesen und nach Typ-2-Diabetes, Region und Fibrosestadium stratifiziert. Die Prüfärzte, Patient*innen und der Sponsor wussten bis zur Schließung der Datenbank nicht, wer welcher Gruppe angehörte. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren eine Verbesserung des Scores für die Aktivität der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease activity score, NAS) um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose oder ein Abklingen der MASH mit einer Verbesserung des NAS um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose in Woche 52, bewertet anhand einer Intention-to-Treat-Analyse (ITT). Die Sicherheit wurde bei allen Teilnehmer*innen untersucht, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten.
Erkenntnisse: Von den 1087 Personen, die zwischen dem 2. Juni 2021 und dem 28. Juni 2022 an der Screening-Untersuchung teilgenommen hatten, wurden 168 geeignete Teilnehmer*innen randomisiert einer Behandlung mit täglich 1 Dosis 50 mg Denifanstat (n = 112) oder Placebo (n = 56) zugewiesen. Alle 168 Teilnehmer*innen (100 weiblich, 68 männlich) erhielten mindestens 1 Dosis der Studienmedikation. In der ITT-Population wiesen 42 (38%) der 112 Teilnehmer*innen in der Denifanstat-Gruppe eine Verbesserung des NAS um mindestens 2 Punkte auf, ohne dass sich die Fibrose verschlimmerte, versus 9 (16%) der 56 Teilnehmer*innen in der Placebogruppe (allgemeine Risikodifferenz 21,0%, 95% Konfidenzintervall [CI]: 8,1–33,9; p = 0,0035). 29 (26%) der 112 Teilnehmer*innen in der Denifanstat-Gruppe zeigten ein Abklingen der MASH mit einer Verbesserung des NAS um mindestens 2 Punkte ohne eine Verschlechterung der Fibrose im Vergleich zu 6 (11%) der 56 Teilnehmer*innen in der Placebogruppe (allgemeine Risikodifferenz 13,0%, 0,7–25,3; p = 0,0173). Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse waren COVID-19 (19/112 [17%] in der Denifanstat-Gruppe vs. 6/56 [11%] in der Placebogruppe), Symptome des trockenen Auges (10/112 [9%] vs. 8/56 [14%]) und Alopezie (21/112 [19%] vs. 2/56 [4%]). Alle unerwünschten Ereignisse, die mit der Studienmedikation in Zusammenhang gebracht wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Keines der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (13 [12%] bei den 112 Teilnehmer*innen in der Denifanstat-Gruppe vs. 3 [5%] bei den 56 in der Placebogruppe) wurde als arzneimittelbedingt eingestuft.
Interpretation: Die Behandlung mit Denifanstat führte zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Krankheitsaktivität, einem Abklingen der metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) und der Fibrose. Die Ergebnisse dieser Phase-IIb-Studie sprechen für die weitere Untersuchung von Denifanstat in Studien der Phase III.