Ösophagus bis Dünndarm

N Engl J Med. 2023;389(6):514–26

Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity – A phase 2 trial

Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators

Der Dreifach-Hormonrezeptoragonist Retatrutid zur Therapie der Adipositas – eine Phase-II-Studie

Retatrutid (LY3437943) ist ein Dreifach-Agonist des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids, des Glucagon-like Peptids 1 (GLP1) sowie von Glucagonrezeptoren. Seine Dosis-Wirkungs-Beziehungen im Hinblick auf die Wirksamkeit zur Behandlung der Adipositas sowie Nebenwirkungen und Therapiesicherheit sind bisher aber nicht bekannt. Daher wurde eine doppelblinde randomisierte und placebokontrollierte Phase-II-Studie an Erwachsenen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 oder einem BMI zwischen 27 und 30 bei gleichzeitigem Vorliegen einer Adipositas-assoziierten Begleiterkrankung durchgeführt. Die Patient*innen wurden im Verhältnis 2:1:1:1:1:2:2 für eine subkutane Therapie mit Retatrutid (1 mg, 4 mg [Anfangsdosis 2 mg], 4 mg [Anfangsdosis 4 mg], 8 mg [Anfangsdosis 2 mg], 8 mg [Anfangsdosis, 4 mg] oder 12 mg [Anfangsdosis, 2 mg]) oder Placebo randomisiert. Die Therapie erfolgte einmal wöchentlich über 48 Wochen. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bis zu Woche 24. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die prozentuale Veränderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bis Woche 48 sowie eine Gewichtsreduktion von ≥ 5%, ≥ 10% oder ≥ 15%. Auch die Therapiesicherheit wurde ausgewertet. Es wurden 338 erwachsene Patient*innen eingeschlossen (51,8% Männer). Die mittlere prozentuale Veränderung des Körpergewichts nach 24 Wochen betrug in den Retatrutid-Gruppen -7,2% in der 1-mg-Gruppe, -12,9% in der kombinierten 4-mg-Gruppe, -17,3% in der kombinierten 8-mg-Gruppe. und -17,5% in der 12-mg-Gruppe, verglichen mit -1,6% in der Placebogruppe. Nach 48 Wochen betrug die mittlere prozentuale Änderung im Vergleich zum Ausgangsgewicht in den Retatrutid-Gruppen -8,7% in der 1-mg-Gruppe, -17,1% in der kombinierten 4-mg-Gruppe, -22,8% in der kombinierten 8-mg-Gruppe und -24,2% in der 12-mg-Gruppe, verglichen mit -2,1% in der Placebogruppe. Nach 48 Wochen war bei 92%, 75% bzw. 60% der Patient*innen, die 4 mg Retatrutid erhielten, eine Gewichtsreduktion von ≥ 5%, ≥ 10% bzw. ≥ 15% aufgetreten; Eine vergleichbare Gewichtsreduktion wurde unter 8 mg Retatrutid von 100%, 91% bzw. 75% sowie unter 12 mg Retatrutid von 100%, 93% bzw. 83% und unter Placebo von 27%, 9% bzw. 2% der Patient*innen erreicht. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen in den Retatrutid-Gruppen waren gastrointestinale Beschwerden. Diese waren dosisabhängig und meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Nebenwirkungen konnten teilweise durch eine niedrigere Anfangsdosis (2 mg vs. 4 mg) gelindert werden. Ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz erreichte seinen Höhepunkt nach 24 Wochen und ging danach zurück.

Bei Erwachsenen mit Adipositas führte in dieser Phase-II-Studie eine 48-wöchige Behandlung mit dem Dreifach-Hormonrezeptoragonisten Retatrutid zu einer erheblichen Reduzierung des Körpergewichts.

A.M. Jastreboff, M.D., Ph.D., Associate Professor of Medicine, Departments of Medicine (Endocrinology and Metabolism), Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA, E-Mail: ania.jastreboff@yale.edu

DOI: 10.1056/nejmoa2301972

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