Global 
Deutschland Leber und Gallenwege
Lancet. 2025;406(10505):821-831
Antisense oligonucleotide DGAT-2 inhibitor, ION224, for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (ION224-CS2): Results of a 51-week, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
DGAT-2 Antisense-Oligonukleotid Inhibitor ION224 zur Behandlung der metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (ION224-CS2): Ergebnisse einer 51-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie
Hintergrund: ION224, ein auf die Leber gerichtetes Antisense-Oligonukleotid, welches Diacylglycerol-O-Acyltransferase 2 (DGAT2) hemmt, unterdrückt die De-novo-Lipogenese, einen wichtigen Stoffwechselweg, der mit Lipotoxizität und der zugrunde liegenden Entzündung, Leberzellschädigung und Fibrose bei der metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) verbunden ist. Ziel dieser Studie war die prospektive Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von ION224 bei Patient*innen mit MASH und Fibrose.
Methoden: ION224-CS2 war eine adaptive, zweiteilige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie, die an 43 klinischen Zentren in den USA und Puerto Rico bei Patient*innen im Alter von 18–75 Jahren mit bioptisch bestätigter MASH und Fibrose (Stadien F1, F2 und F3) und einer Lebersteatose ≥ 10% durchgeführt wurde. In Teil 1 wurden die Teilnehmer*innen randomisiert (1:1:1) einer einmal monatlich verabreichten subkutanen Injektion von ION224 60 mg, 90 mg, 120 mg oder Placebo zugeteilt. In Teil 2 wurden die Teilnehmer*innen nach einer vorab definierten Zwischenanalyse zur Sicherheit und Wirksamkeit (Lebersteatose) randomisiert (2:1) einer Behandlung mit ION224 90 mg, 120 mg oder Placebo zugeteilt. Der primäre Endpunkt war ein Rückgang des Scores für die Aktivität der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score, NAS) um ≥ 2 Punkte, mit einer um ≥ 1 Punkt verbesserten Ballonierung von Hepatozyten oder lobulären Entzündung und ohne Verschlechterung der Fibrose in Woche 51. Die Primäranalyse erfolgte in einem vordefinierten Per-Protocol-Set, das Patient*innen umfasste, die mindestens 10 von 13 Dosen des Studienmedikaments erhalten hatten, ohne 3 aufeinanderfolgende Dosen auszulassen, und bei denen die letzte Leberbiopsie am Ende der Behandlung durchgeführt wurde.
Erkenntnisse: Zwischen dem 8. Juni 2021 und dem 27. Dezember 2022 wurden 160 Teilnehmer*innen randomisiert entweder mit ION224 60 mg (n = 23), 90 mg (n = 45) oder 120 mg (n = 46) oder mit Placebo (n = 46) behandelt, und 123 davon wurden in das Per-Protocol-Set aufgenommen. Den primären Endpunkt erreichten 18 (46%) von 39 Teilnehmer*innen in der 90-mg-Gruppe (vorhergesagtes Risiko = 46,2% [95% CI: 30,5–61,8]; Risikodifferenz = 27,4% [95% CI: 6,7–48,1], p = 0,0094) und 20 (59%) von 34 in der 120-mg-Gruppe (58,8% [42,3–75,4]; 40,1% [18,7–61,4], p = 0,0002), gegenüber 6 (19%) von 32 Teilnehmer*innen in der Placebo-Gruppe (vorhergesagtes Risiko = 18,7% [95% CI: 5,2–32,3]). ION224 war sicher und gut verträglich. Unerwünschte Ereignisse wurden bei 107 (94%) der mit ION224 Behandelten und bei 41 (89%) der 46 mit Placebo Behandelten beschrieben. Es traten keine Todesfälle und keine Therapie-assoziierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.
Interpretation: Diese Studie liefert den ersten klinischen Beweis dafür, dass die Antisense-vermittelte Hemmung von Diacylglycerol-O-Acyltransferase 2 (DGAT2) mit ION224 eine sichere und wirksame Strategie zur Behandlung von metabolische Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis sein könnte. Da die beobachteten histologischen Verbesserungen unabhängig von Veränderungen des Körpergewichts auftraten, kann darauf geschlossen werden, dass eine Kombination mit anderen Therapien wie GLP-1-basierten Behandlungen möglich ist.