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Deutschland Ösophagus bis Dünndarm
J Clin Oncol. 2025;43(4):453-463
INTEGRATE IIa phase 3 study: Regorafenib for refractory advanced gastric cancer
Die Phase-III-Studie INTEGRATE IIa: Regorafenib bei refraktärem fortgeschrittenem Magenkarzinom
Zweck: Die Behandlungsmöglichkeiten bei refraktärem fortgeschrittenem Karzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (advanced gastric and esophagogastric junction cancer, AGOC) sind begrenzt. Regorafenib, ein oraler Multikinase-Inhibitor, führte in der Phase-II-Studie INTEGRATE I zu einem längeren progressionsfreien Überleben (progression-free survival, PFS) als Placebo. In der Studie INTEGRATE IIa sollte untersucht werden, ob Regorafenib das Gesamtüberleben (overall survival, OS) verbessert.
Methoden: In einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden Regorafenib plus die beste Begleitbehandlung (best supportive care, BSC) mit Placebo plus BSC bei Teilnehmenden mit bestätigtem auswertbarem metastasiertem/fortgeschrittenem AGOC verglichen, bei denen ≥ 2 vorangegangene Therapien versagt hatten. Sie wurden dafür den Gruppen im Verhältnis 2:1 randomisiert zugewiesen und stratifiziert nach Tumorlokalisation, geografischer Region (Asien vs. Rest der Welt) und einer vorangegangenen Behandlung mit Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors. Primärer Endpunkt war das OS. Die Wirksamkeit der Behandlung hinsichtlich des OS wurde erst in den gepoolten Kohorten von INTEGRATE I + INTEGRATE IIa getestet und sollte anschließend, falls signifikant, in der INTEGRATE-IIa-Kohorte getestet werden. Die sekundären Endpunkte waren PFS, objektive Ansprechrate, Sicherheit und Lebensqualität (quality of life, QoL).
Ergebnisse: In INTEGRATE IIa wurden 251 Teilnehmende eingeschlossen: 157 aus Asien und 94 aus anderen Regionen der Welt; 169 erhielten Regorafenib und 82 Placebo. Zwischen den Studien INTEGRATE I und INTEGRATE IIa wurde keine signifikante Heterogenität in Bezug auf das OS festgestellt. Die gepoolte Analyse des OS ergab eine Hazard-Ratio (HR) von 0,70 (95% Konfidenzintervall [CI]: 0,56–0,87; p = 0,001; 361 Ereignisse). Bei INTEGRATE IIa allein betrug die HR des OS 0,68 (95% CI: 0,52–0,90; p = 0,006; 238 Ereignisse), das mediane OS lag bei 4,5 Monaten bzw. 4,0 Monaten, und die 12-Monats-Überlebensraten betrugen 19% bzw. 6% unter Regorafenib versus Placebo. Nach einer vorab geplanten Multiplizitätsanpassung gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Regionen oder anderen vordefinierten Untergruppen. Regorafenib führte zu einem besseren PFS (HR = 0,53 [95% CI: 0,40–0,70]; p < 0,0001) und einer verzögerten Verschlechterung der globalen QoL (HR = 0,68 [95% CI: 0,52–0,89]; p = 0,0043). Das Toxizitätsprofil entsprach dem früherer Berichte.
Schlussfolgerung: Regorafenib führt bei refraktärem fortgeschrittenem Karzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs zu einem Überlebensvorteil gegenüber Placebo.
DOI: 10.1200/jco.24.00055