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Deutschland Leber und Gallenwege
Hepatology. 2025;81(5):1512-1521
Drug interaction with UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) enzymes is a predictor of drug-induced liver injury (DILI)
Die Wechselwirkung von Arzneimitteln mit UDP-Glucuronosyltransferase (UGT-Enzyme) ist ein Prädiktor für arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI)
Hintergrund und Ziele: Arzneimittelinduzierte Leberschäden (drug-induced liver injury, DILI) tragen häufig dazu bei, dass neue Arzneimittelkandidaten nicht weiterverfolgt und zugelassene Arzneimittel vom Markt genommen werden. Obwohl einige Nicht-Cytochrom-P450-Stoffwechselenzyme (Nicht-CYP-Enzyme) mit der Entwicklung von DILI in Verbindung gebracht werden, wurde ihr Zusammenhang mit dem Auftreten von DILI noch nicht systematisch untersucht.
Ansatz und Ergebnisse: In dieser Studie wurde mittels multivariater logistischer Regression ein großer, aus historischen Zulassungsunterlagen entnommener Datensatz mit 317 Arzneimitteln und deren Wechselwirkungen mit 42 Nicht-CYP-Enzymen als Substrate, Induktoren und/oder Inhibitoren in vitro analysiert. Es wurde untersucht, wie diese In-vitro-Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Enzymen mit dem in der Datenbank Liver Toxicity Knowledge Base klassifizierten Potenzial der Arzneimittel als Verursacher von DILI korreliert sind. Diese Studie ergab, dass Arzneimittel, die Nicht-CYP-Enzyme hemmen, signifikant mit einem hohen DILI-Risiko verbunden sind. Insbesondere die Wechselwirkung mit UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT-Enzyme) ist ein wichtiger Prädiktor für das Auftreten von DILI. Weitere Analysen lassen darauf schließen, dass nur reine UGT-Inhibitoren und Substrat-Inhibitor-Komplexe, nicht aber reine UGT-Substrate, signifikant mit einem hohen DILI-Risiko verbunden sind.
Schlussfolgerungen: Die Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und UDP-Glucuronosyltransferasen können für sich allein prädiktiv für arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI) sein, und wenn sie zusammen mit dem Rule-of-Two-Modell verwendet werden, verbessert dies die Gesamtvorhersageleistung weiter. Diese Erkenntnisse könnten das derzeit verfügbare Instrumentarium zur Bewertung des DILI-Potenzials beim Menschen erweitern.