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Deutschland Leber und Gallenwege
Lancet. 2025;405(10474):216-232
Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): A multiregional, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study
Durvalumab mit oder ohne Bevacizumab bei der transarteriellen Chemoembolisation zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (EMERALD-1): eine multiregionale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie
Hintergrund: Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist der Therapiestandard bei Patient*innen mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC), bei dem eine Embolisation infrage kommt. Das mediane progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) liegt allerdings immer noch bei ca. 7 Monaten. In dieser Studie sollte beurteilt werden, ob durch die Zugabe von Durvalumab, mit oder ohne Bevacizumab, ein längeres PFS erreicht werden kann.
Methoden: In diese multiregionale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (EMERALD-1) wurden Erwachsene ab 18 Jahren mit inoperablem HCC, bei dem eine Embolisation infrage kam, mit einem Performance Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0−1 bei Studieneinschluss und mindestens 1 messbaren intrahepatischen Läsion nach modifizierten RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) in 157 medizinischen Zentren (einschließlich Forschungszentren sowie allgemeinen und spezialisierten Krankenhäusern) in 18 Ländern eingeschlossen. Geeignete Patient*innen wurden, stratifiziert nach TACE-Methode, Region und Invasion der Portalvene, 1:1:1 über ein interaktives Sprach- oder Webdialogsystem in eine Gruppe mit TACE plus entweder Durvalumab plus Bevacizumab (1500 mg intravenöses Durvalumab einmal alle 4 Wochen, dann 1120 mg Durvalumab plus 15 mg/kg intravenöses Bevacizumab einmal alle 3 Wochen), Durvalumab plus Placebo (gleiches Regime mit Placebo anstelle von Bevacizumab) oder Placebo allein (gleiches Regime mit Placebo anstelle von Durvalumab und Bevacizumab) randomisiert. Den Patient*innen, den Prüfer*innen und den Personen, die die Ergebnisse bewerteten, blieb die Behandlungszuweisung bis zur Datenanalyse verborgen. Primärer Endpunkt war das PFS gemäß BICR (blinded independent central review) und nach RECIST-Kriterien (Version 1.1), mit Durvalumab plus Bevacizumab vs. Placebo allein in der Intention-to-Treat-Population (ITT; also bei allen Teilnehmenden, die einer Behandlung zugewiesen waren). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das PFS gemäß BICR nach RECIST-Kriterien (Version 1.1), mit Durvalumab plus Placebo vs. Placebo allein, das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur Verschlechterung bei ausgewählten patientenberichteten Outcomes. Die Patient*innen werden weiterhin nachbeobachtet auf das Gesamtüberleben, und die Resultate zum Gesamtüberleben und zu den patientenberichteten Outcomes werden zu einem späteren Zeitpunkt veröffentlicht. Die Sicherheit wurde in der Sicherheitsanalyse aller Teilnehmenden beurteilt, die einer Behandlung zugewiesen wurden und eine der Studienbehandlungen erhielten (d. h. Durvalumab, Bevacizumab oder Placebo), aufgeschlüsselt nach erhaltener Behandlung.
Erkenntnisse: Zwischen dem 30. November 2018 und dem 19. Juli 2021 wurden 887 Patient*innen gescreent; davon wurden 616 nach dem Zufallsprinzip entweder Durvalumab plus Bevacizumab (n = 204), Durvalumab plus Placebo (n = 207) oder Placebo allein (n = 205; ITT-Population) zugewiesen. Das mediane Alter lag bei 65,0 Jahren (Interquartilenabstand: 59,0–72,0), 135 der 616 Patient*innen (22%) waren Frauen, 481 (78%) waren Männer, 375 (61%) waren Asiat*innen, 176 (29%) waren weiß, 22 (4%) waren Native Americans oder Alaska Natives, 9 (1%) identifizierten sich als Schwarze oder Afroamerikaner*innen, 1 (< 1%) war Native Hawaiian oder stammte von einer anderen pazifischen Insel, und 33 (5%) zählten zu anderen Ethnien. Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs (11. September 2023) lag die mediane Nachbeobachtung auf PFS bei 27,9 Monaten (95% Konfidenzintervall [CI]: 27,4–30,4), das mediane PFS betrug 15,0 Monate (95% CI: 11,1–18,9) unter Durvalumab plus Bevacizumab, 10,0 Monate (95% CI: 9,0–12,7) unter Durvalumab und 8,2 Monate (95% CI: 6,9–11,1) unter Placebo. Die Hazard-Ratio beim PFS lag bei 0,77 (95% CI: 0,61–0,98; zweiseitiger p-Wert = 0,032) unter Durvalumab plus Bevacizumab versus Placebo und bei 0,94 (95% CI: 0,75–1,19; zweiseitiger p-Wert = 0,64) unter Durvalumab plus Placebo vs. Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse der höchsten aufgetretenen Grade 3–4 waren Hypertonie bei Patient*innen, die Durvalumab und Bevacizumab erhielten (9/154 Teilnehmende [6%]), Anämie bei Patient*innen, die Durvalumab und Placebo erhielten (10/232 Teilnehmende [4%]), und Postembolisationssyndrom bei Patient*innen, die Placebo allein erhielten (8/200 Teilnehmende [4%]). Zu unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Studienbehandlung, die zum Tod führten, kam es bei keinem/keiner der 154 Teilnehmenden, die Durvalumab und Bevacizumab erhielten, bei 3 von 232 (1%), die Durvalumab und Placebo erhielten (n = 1 arterielle Blutung, Leberschädigung und Multiorganversagen), sowie bei 3 von 200 (2%), die Placebo allein erhielten (n = 1 Ösophagusvarizenblutung, obere gastrointestinale Blutung und Dermatomyositis).
Interpretation: Durvalumab plus Bevacizumab plus transarterielle Chemoembolisation (TACE) hat das Potenzial, zum neuen Therapiestandard zu werden. Künftige Analysen werden mit der weiteren Nachbeobachtung im Rahmen der EMERALD-1-Studie, einschließlich der endgültigen Daten zum Gesamtüberleben und der patientenberichteten Ergebnisse, dazu beitragen, die potenziellen klinischen Vorteile von Durvalumab plus Bevacizumab plus TACE beim embolisierbaren hepatozellulären Karzinom weiter zu beschreiben.