Effektivität und Sicherheit eines zweiten JAK-Inhibitors bei der Colitis ulcerosa: die multizentrische J2J-Studie

Erneuter Einsatz von Januskinase-Inhibitoren bei therapierefraktärer Colitis ulcerosa

Januskinase-Inhibitoren (JAKi) sind small molecules, die proinflammatorische Signalwege und die Produktion multipler Zytokine inhibieren, indem sie den JAK-STAT-Signalweg intrazellulär blockieren. Tofacitinib, ein unselektiver JAKi, sowie Filgotinib und Upadacitinib, jeweils selektive JAK1-Inhibitoren, sind für die Behandlung der Colitis ulcerosa zugelassen. Dabei besitzen die verschiedenen JAKi eine unterschiedliche pharmakologische Potenz und Selektivität. Vorteilhaft sind die orale Applikation, das schnelle Wirkansprechen sowie eine gute Wirksamkeit auch in Bezug auf extraintestinale Manifestationen. Hinsichtlich der Nebenwirkungen sind ein vermehrtes Auftreten von Infekten und kardiovaskulären Ereignissen sowie ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Malignome beschrieben. 
Trotz zunehmender Behandlungsoptionen sprechen viele Patient*innen nicht auf die Therapie an. Sind verschiedene Medikamente bereits mit fehlendem oder unzureichendem Erfolg eingesetzt worden, ist eine Strategie, zu einem bereits vormals eingesetzten Therapiemechanismus zurückzukehren. Insbesondere Anti-TNF-Antikörper werden häufig mehrfach eingesetzt mit zum Teil guten Erfolgen. Bisher bleibt unklar, inwiefern ein neuerlicher Einsatz von JAKi effektiv und sicher ist. 
In diese multizentrische, retrospektive Beobachtungsstudie wurden Patient*innen eingeschlossen, die mit einem der 3 zugelassenen JAKi vorbehandelt waren und eine aktive Colitis ulcerosa hatten (partieller Mayo-Score ≥ 3). Primärer Endpunkt war die steroidfreie klinische Remission nach Induktion (zur Woche 8–14, partieller Mayo-Score ≤ 2, kein Subscore > 1). Die Daten von 169 Patient*innen mit einer medianen Follow-up-Periode von 96 Tagen konnten ausgewertet werden. 38% waren Frauen, das mittlere Alter bei Einschluss betrug 34,6 Jahre. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 7,4 Jahre. 93,5% waren mit mindestens 2 Biologika (zusätzlich zum JAKi) vorbehandelt. 67,5% hatten Tofacitinib als ersten JAKi erhalten, 27,2% Filgotinib und 5,3% Upadacitinib. Der Therapieabbruch in der Erstlinie erfolgte in 57% der Fälle aufgrund von sekundärem Wirkverlust und in 39% der Fälle aufgrund von ausbleibendem Ansprechen. Die mittlere Therapiedauer mit dem ersten eingesetzten JAKi betrug 162 Tage. Rund 62% erhielten Upadacitinib, rund 32% Filgotinib und ca. 6% Tofacitinib in der Zweitlinie. 
Die steroidfreie klinische Remission wurde in Woche 8–14 bei 47,9% der Patient*innen erreicht (unter der Therapie mit Upadacitinib 55,2%, Filgotinib 33,3%, Tofacitinib 50%). Das klinische Ansprechen lag bei 69,8%, wobei 61,5% ein steroidfreies klinisches Ansprechen zeigten. 30,8% der Patient*innen beendeten die Behandlung mit dem jeweiligen JAKi während der Nachbeobachtung aufgrund von primärem oder sekundärem Wirkversagen. Die Therapiepersistenz lag unter Upadacitinib bei 72,8%, bei Filgotinib bei 57,2% und bei Tofacitinib bei 66,7% nach 6 Monaten. Wenngleich keine Head-to-Head-Studien vorliegen, zeigten auch andere kleinere Observationsstudien und Auswertungen von Real-World-Daten die höchste Effektivität von Upadacitinib im Vergleich zu Filgotinib oder Tofacitinib. Interessanterweise zeigte sich die Wirksamkeit von Upadacitinib unabhängig von seinem Einsatz bei JAKi-erfahrenen oder JAKi-naiven Patient*innen. 
Steroide zur Baseline sowie das Vorliegen einer ileorektalen Anastomose waren mit einem schlechteren Outcome assoziiert. Nebenwirkungen traten bei 24,3% auf, insbesondere Infektionen und Hauterscheinungen/Akne. Schwere Nebenwirkungen traten bei 5% der Patient*innen auf. Tod, Neoplasien oder kardiovaskuläre Ereignisse traten nicht auf. Allerdings umfasst die vorliegende Kohorte insbesondere junge Patient*innen und nur einen geringen Anteil aktiver Raucher*innen, sodass über Risikopopulationen hier keine abschließende Aussage getroffen werden konnte. Zwei Patient*innen entwickelten einen Zoster ophthalmicus, wobei eine Impfung zuvor nicht erfolgt war. 
Somit zeigt diese Studie, dass bei guter Wirksamkeit der erneute Einsatz von JAKi in der Zweitlinie zumindest bei Personen ohne vorliegende Risikofaktoren auch sicher ist. Die Ergebnisse dieser Studie lassen sich direkt in der klinischen Praxis anwenden: Insbesondere der erneute Einsatz von Upadacitinib bei Patient*innen, welche mit vielen weiterführenden Therapien inklusive JAKi vorbehandelt wurden, ist vielversprechend. Allerdings wären größere Kohorten zur Auswertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Einsatzes von JAKi in unterschiedlicher Reihenfolge nötig – besonders die Ergebnisse nach Upadacitinib bereits in der Erstlinie wären interessant. Zur Beurteilung einer dauerhaften Remission / eines dauerhaften Ansprechens sowie von Langzeitnebenwirkungen wäre eine deutlich längere Nachbeobachtungszeit erforderlich. Ein prospektives Studiendesign wäre wünschenswert.