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Deutschland Leber und Gallenwege
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(8):734-745
Efimosfermin alfa (BOS-580), a long-acting FGF21 analogue, in participants with phenotypic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial
Efimosfermin alfa (BOS-580), ein lang wirksames FGF21-Analogon, bei phänotypischer metabolische Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis: eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa-Studie
Hintergrund: Metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH) ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch Steatose, Entzündung und Leberfibrose gekennzeichnet ist. Efimosfermin alfa (Efimosfermin, ehemals BOS-580) ist eine lang wirksame, gentechnisch veränderte Variante von FGF21, die speziell für eine verlängerte Halbwertszeit konzipiert wurde. Das Ziel der Studie war, die Sicherheit und Verträglichkeit mehrerer Efimosfermin-Dosierungen und Dosisschemata im Vergleich zu Placebo zu bewerten und explorative Biomarker für die Wirksamkeit bei Teilnehmer*innen mit phänotypischer MASH zu untersuchen.
Methoden: Diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa-Studie wurde in 12 Zentren in den USA durchgeführt. Für die Studie kamen Personen mit phänotypischer MASH im Alter von 18–75 Jahren und einem BMI von 30–45 kg/m2 infrage. Diese wurden anhand eines zentralisierten interaktiven Randomisierungssystems ohne Stratifizierungsfaktoren nach dem Zufallsprinzip 1 von 5 Dosierungskohorten zugewiesen: Efimosfermin 75 mg einmal alle 4 Wochen, 75 mg einmal alle 2 Wochen, 150 mg einmal alle 4 Wochen, 150 mg einmal alle 2 Wochen oder 300 mg einmal alle 4 Wochen während eines Behandlungszeitraums von 12 Wochen. Die Zuweisung erfolgte im Verhältnis 1:1:1:1 zu allen Kohorten außer zu der für Efimosfermin 150 mg einmal alle 4 Wochen – diese Kohorte wurde erst nach Abschluss der Zuweisung zu den anderen Kohorten gebildet. Innerhalb jeder Kohorte wurden die Teilnehmer*innen in festen Blöcken zu je 5 Personen im Verhältnis 4:1 randomisiert einer subkutanen Injektion von Efimosfermin oder Placebo zugewiesen. Prüfärztinnen und -ärzte sowie Teilnehmer*innen waren hinsichtlich der Kohortenzuweisung und Therapiezuteilung verblindet. Der primäre Endpunkt, nämlich Sicherheit und Verträglichkeit, wurde während des gesamten 12-wöchigen Behandlungszeitraums und beim Follow-up 4 Wochen nach der letzten Dosis im vollständigen Analyse-Set (definiert als eingeschlossene Teilnehmer*innen, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten) bewertet. Teil A (über den hier berichtet wird) dieser Phase-II-Studie ist abgeschlossen, während die anderen Teile der Phase-II-Studie noch laufen.
Erkenntnisse: Zwischen dem 27. August 2021 und dem 22. Juli 2022 wurden 360 Personen gescreent, von denen 102 in Frage kamen. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Placebo (n = 37) oder Efimosfermin 75 mg alle 4 Wochen (n = 8), 75 mg alle 2 Wochen (n = 14), 150 mg alle 4 Wochen (n = 15), 150 mg alle 2 Wochen (n = 15) oder 300 mg alle 4 Wochen (n = 13) über einen Zeitraum von insgesamt 12 Wochen zugewiesen. 45 (44%) der 102 Teilnehmer*innen waren weiblich und 57 (56%) männlich, das Durchschnittsalter lag bei 53 Jahren (Standardabweichung [SD]: 11) und der mittlere BMI betrug 36,5 kg/m2 (SD: 4,1). Von 65 Teilnehmer*innen unter Efimosfermin-Therapie traten bei 43 (66%) therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) auf: bei 4 (50%) von 8 Teilnehmer*innen, die alle 4 Wochen 75 mg erhielten, bei 10 (71%) von 14, die 75 mg alle 2 Wochen erhielten, bei 6 (40%) von 15, die 150 mg alle 4 Wochen erhielten, bei 12 (80%) von 15, die 150 mg alle 2 Wochen erhielten, und bei 11 (85%) von 13, die 300 mg alle 4 Wochen erhielten. TAUE wurden bei 18 (49%) der 37 Teilnehmer*innen unter Placebo erfasst. Die TAUE waren in der Regel leicht bis mittelschwer und klangen spontan ab. Die häufigsten TAUE waren gastrointestinaler Natur und wurden von 9 (24%) der 37 Teilnehmer*innen in der Placebo-Gruppe und 26 (40%) der 65 in der Efimosfermin-Gruppe berichtet: bei 2 (25%) von 8 Teilnehmer*innen, die 75 mg alle 4 Wochen erhielten, 8 (57%) von 14, die 75 mg alle 2 Wochen erhielten, 2 (13%) von 15, die 150 mg alle 4 Wochen erhielten, 8 (53%) von 15, die 150 mg alle 2 Wochen erhielten, und 6 (46%) von 13, die 300 mg alle 4 Wochen erhielten. Die häufigsten gastrointestinalen Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Es gab keine therapieassoziierten Todesfälle. In Woche 12 war bei 47 (89%) der 53 Teilnehmer*innen unter Efimosfermin (und für die Daten vorlagen) die hepatische Fettfraktion um mindestens 30% reduziert: bei 5 (63%) von 8 Teilnehmer*innen, die 75 mg alle 4 Wochen erhielten, 11 (92%) von 12, die 75 mg alle 2 Wochen erhielten, 9 (90%) von 10, die 150 mg alle 4 Wochen erhielten, 11 (92%) von 12, die 150 mg alle 2 Wochen erhielten, und alle 11 (100%), die 300 mg alle 4 Wochen erhielten, verglichen mit 2 (7%) von 30 Teilnehmer*innen unter Placebo.
Interpretation: Bei Teilnehmer*innen mit phänotypischer MASH wies Efimosfermin ein günstiges Sicherheitsprofil auf und zeigte Verbesserungen bei Indikatoren der Lebersteatose. Diese Ergebnisse dienen als Grundlage für künftige Studien mit Efimosfermin bei diesem wichtigen Krankheitsbild.