Ein immunologischer Regulator der Leber (vergleichbar einem Immun-Rheostat) reguliert die Immunität der CD8-T-Zellen bei der chronischen HBV-Infektion

Identifikation eines bisher unbekannten Mechanismus der Immunregulation in der Leber: T-Zellen unter cAMP-Kontrolle

Die Mechanismen, wie das Hepatitis-B-Virus (HBV) der T-Zell-vermittelten Immunantwort in der chronischen HBV(cHBV)-Infektion entkommt, sind nach wie vor nicht völlig aufgeklärt. Bisher wurde eine wesentliche Rolle der T-Zell-Erschöpfung angenommen, eines T-Zell-Zustandes mit Einschränkung der Fähigkeit, Virus-infizierte Zellen effektiv zu bekämpfen, der auf eine Dysbalance von überstimulierenden und hemmenden immunologischen Signalen zurückzuführen ist. Bosch et al. berichten einen neuen Leber-spezifischen immunregulatorischen Mechanismus, den sie in dem Mausmodell der Ad-HBV-Infektion entdeckten. Eine Population von CXCR6⁺-HBV-spezifischen CD8-T-Zellen war durch den cAMP-Proteinkinase-A-Signalweg reguliert, der den Transkriptionsfaktor CREM aktiviert, und war durch fehlende antivirale Effektorfunktion gekennzeichnet. Im Gegensatz zur T-Zell-Erschöpfung beobachteten die Autor*innen für diese Zellen nur eine untergeordnete Rolle des Transkriptionsfaktors Tox und eine geringe T-Zell-Rezeptor-Signalwegsaktivität, verbunden mit einer hohen Aktivität von Phosphatasen, die die proximale T-Zell-Rezeptor-Signalübertragung hemmen. Weitere Untersuchungen wiesen darauf hin, dass die cAMP-Aktivierung durch eine enge Interaktion von sinusoidalen Endothelzellen der Leber (LSECs), die in direkter Nachbarschaft mit Virus-infizierten Hepatozyten vorliegen können, mit HBV-spezifischen CD8-T-Zellen hervorgerufen wird. Dies deutet darauf hin, dass LSECs die Virus-spezifische CD8-T-Zell-Antwort durch einen intrahepatischen Mechanismus hemmen, der effektiv die T-Zell-Rezeptor-Signalübertragung unterdrückt. Diese Erkenntnisse haben wichtige Implikationen für das Verständnis und eine mögliche therapeutische Manipulation der Leber-spezifischen T-Zell-Antwort.

Obgleich die Arbeit auf einen Mechanismus hinweist, durch den LSECs durch die räumliche Nähe eine Ko-Regulierung von HBV-spezifischen CD8-T-Zellen durchführen können, wenn diese HBV-infizierte Hepatozyten angehen, sind verschiedene Aspekte ungeklärt. Zunächst bleibt unklar, wie dieser Mechanismus aktiviert wird, z. B. ob eine gleichzeitige Erkennung von auf infizierten Hepatozyten präsentierten viralen Antigenen durch T-Zellen nötig ist, oder ob eine Interaktion von infizierten Hepatozyten mit LSECs benötigt wird. Ferner sind die genauen molekularen Mediatoren der LSECs-vermittelten Suppression weiter unbekannt. Zudem ist unklar, wie lange diese Form der Suppression andauert und ob sie umgekehrt werden kann – die Expression ko-aktivatorischer Rezeptoren auf den Zellen mit der CREM-assoziierten Signatur deuten darauf hin, dass sie z. B. durch Agonisten gegen 4-1BB therapeutisch reprogrammiert werden können (DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.038). Zuletzt bleibt unklar, welchen Anteil der T-Zell-Dysfunktion dieser Mechanismus bei Patient*innen mit cHBV-Infektion erklärt. Eine kürzliche Einzelzellanalyse (scRNA-Seq) von HBV-spezifischen CD8-T-Zellen fand eine deutliche Heterogenität von T-Zell-Antworten – darunter T-Zellen mit klaren Zeichen klassischer T-Zell-Erschöpfung, T-Zellen mit Belegen für eine TGF-β-abhängige Abschwächung der Effektorantwort sowie einen Anteil von Zellen mit CREM-Signaturen (DOI: 10.1038/s41590-024-01928-4). Bosch et al. beobachteten die höchste CREM-Aktivität in Patient*innen mit aktiver Hepatitis, was einen Hinweis darauf gibt, dass der hier beschriebene Mechanismus mit einem hohen Ausmaß der Leberentzündung zusammenhängt. Zusammengefasst weisen die Daten darauf hin, dass mehrere Mechanismen zur T-Zell-Dysfunktion bei der cHBV-Infektion beitragen.