Ein pangenotypischer Hepatitis-E-Virus-Replikationshemmer mit hoher Wirksamkeit in einem Ratten-Infektionsmodell

Ein pangenotypisches Nukleosidanalogon als neuer Therapieansatz für die HEV-Infektion

Während Hepatitis-E-Virus(HEV)-Infektionen bei gesunden Menschen meist asymptomatisch verlaufen und spontan ausheilen, besteht bei immunsupprimierten Personen (Organtransplantatempfänger*innen oder Patient*innen mit hämatologischen Erkrankungen) die Gefahr einer chronischen Infektion. Grundlage der Viruspersistenz ist in diesen Fällen eine unzureichende Ausbildung der HEV-spezifischen Immunantwort. Klinisch ist die chronische HEV-Infektion durch ein schnelles Fortschreiten einer chronischen Lebererkrankung mit Entwicklung einer Leberfibrose und letztlich Leberzirrhose sowie entsprechenden Komplikationen gekennzeichnet. Bisher stützt sich die Therapie chronischer HEV-Infektionen auf zwei Säulen. 1. Die Reduktion der Immunsuppression mit dem Ziel, eine HEV-spezifische Immunität zu ermöglichen, die eine immunologisch-vermittelte Viruselimination vermittelt. Aus Sorge vor Abstoßungsreaktionen bei Reduktion der Immunsuppression wird diese Therapieoption jedoch oft nicht ausreichend ausgeschöpft. 2. Die Therapie mit Ribavirin, welches in mehreren Fallstudien erfolgreich eingesetzt wurde, aber nicht bei allen Personen auch zu einer Viruselimination führt. Neben einer hämolytischen Anämie besteht beim Einsatz von Ribavirin auch das Risiko der Entwicklung von Resistenzmutationen, die die Wirksamkeit weiter einschränken können. Die Entwicklung neuer und effektiver Behandlungsmöglichkeiten ist daher dringend erforderlich, um die chronische HEV-Infektion effektiver therapieren zu können. 
Die vorliegende Arbeit von Zhang et al. schafft in diesem Bereich neue Hoffnung. JNJ-9117 ist ein Nukleosidanalogon, welches ursprünglich in einem Programm für antivirale Therapieansätze gegen Hepatitis C entwickelt wurde und nun in Zellkulturmodellen und primären humanen Hepatozyten eine pangenotypische antivirale Aktivität gegen HEV aufweist, die auf seiner Funktion als Kettenterminator während der viralen RNA-Synthese beruht. In präklinischen Modellen, insbesondere in einem Rattenmodell, reduzierten sich die HEV-Viruslasten signifikant bei der Anwendung von JNJ-9117. Bemerkenswerterweise zeigten Kombinationen von JNJ-9117 und Ribavirin synergistische Effekte, die selbst bei suboptimalen Dosierungen die Viruslast maximal supprimierten. Diese Synergie könnte nicht nur die Effizienz der Behandlung erhöhen, sondern auch die Entwicklung von Resistenzmutationen verhindern. Aktuell laufen bereits Phase-I-Studien, um die Sicherheit dieser Substanz bei Menschen zu überprüfen. Jenseits dieser konkreten, vielversprechenden Ergebnisse ist es in jedem Fall begrüßenswert, dass aktiv neue Substanzen für die Therapie der chronischen HEV-Infektion entwickelt und getestet werden, um die immer noch bestehenden Lücken in der Behandlung von HEV-Infektionen zu schließen.