Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2024;391(4):311–9
A phase 2 randomized trial of survodutide in MASH and fibrosis
Eine randomisierte Phase-II-Studie zu Survodutid bei MASH und Fibrose
Hintergrund: Ein dualer Agonismus des Glucagonrezeptors und des Glucagon-like-Peptid-1(GLP-1)-Rezeptors könnte zur Behandlung einer metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) wirksamer sein als ein alleiniger Agonismus des GLP-1-Rezeptors. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Survodutid (ein dualer Agonist des Glucagonrezeptors und des GLP-1-Rezeptors) bei Personen mit MASH und Leberfibrose sind unklar.
Methoden: In dieser 48-wöchigen Phase-II-Studie wiesen die Autor*innen Erwachsene mit bioptisch bestätigter MASH und Fibrose im Stadium F1 bis F3 nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1:1 der Behandlung mit einmal wöchentlichen subkutanen Injektionen von Survodutid in einer Dosierung von 2,4 mg, 4,8 mg oder 6,0 mg oder Placebo zu. Die Studie wurde in 2 Phasen durchgeführt: einer 24-wöchigen Phase mit rascher Dosissteigerung, gefolgt von einer 24-wöchigen Erhaltungsphase. Der primäre Endpunkt war die histologische Verbesserung (Reduzierung) der MASH ohne Verschlechterung der Fibrose. Sekundäre Endpunkte umfassten eine Verringerung des Fettgehalts der Leber um mindestens 30% und eine mittels Biopsie beurteilte Verbesserung (Reduzierung) der Fibrose um mindestens 1 Stadium.
Ergebnisse: Insgesamt erhielten 293 Teilnehmer*innen nach dem Zufallsprinzip mindestens 1 Dosis Survodutid oder Placebo. Eine Verbesserung der MASH ohne Verschlechterung der Fibrose zeigte sich bei 47% der Teilnehmer*innen unter Survodutid in der 2,4-mg-Gruppe, 62% in der 4,8-mg-Gruppe und 43% in der 6,0-mg-Gruppe im Vergleich zu 14% der Teilnehmer*innen in der Placebo-Gruppe (p < 0,001 für die quadratische Dosis-Wirkungs-Kurve als das am besten passende Modell). Eine Verringerung des Fettgehalts der Leber um mindestens 30% zeigte sich bei 63% der Teilnehmer*innen unter Survodutid in der 2,4-mg-Gruppe, 67% in der 4,8-mg-Gruppe und 57% in der 6,0-mg-Gruppe im Vergleich zu 14% der Teilnehmer*innen in der Placebo-Gruppe; zu einer Verbesserung der Fibrose um mindestens 1 Stadium kam es bei 34%, 36%, 34% bzw. 22%. Unerwünschte Ereignisse, die unter Survodutid häufiger auftraten als unter Placebo, umfassten Übelkeit (66% vs. 23%), Diarrhö (49% vs. 23%) und Erbrechen (41% vs. 4%); schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 8% unter Survodutid und bei 7% unter Placebo auf.
Schlussfolgerungen: Survodutid war Placebo bei der Verbesserung der metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose überlegen, sodass eine weitere Untersuchung in Phase-III-Studien gerechtfertigt ist.