Funktionelle Ausheilung von Hepatitis B bei Krebspatient*innen, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden

Checkpoint-Inhibitoren als neue Therapieoption bei chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion?

Trotz der insgesamt rückläufigen Rate an Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektionen liegt die Prävalenz der Hepatitis-B-Surface-Antigen(HBsAg)-Trägerschaft weltweit immer noch bei 3–4%. Die aktuell verfügbaren antiviralen Therapien für die chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (CHB) führen nur sehr selten zur Elimination von HBsAg und damit zu einer funktionellen Ausheilung. Eine zentrale Ursache der Chronifizierung der Virusinfektion ist die chronische Erschöpfung von HBV-spezifischen CD8-T-Zellen, die durch eine Überexpression typischer Erschöpfungsmarker, wie Programmed Cell Death Protein 1 (PD1), charakterisiert ist. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-PD1 und Anti-PDL1-Antikörper die antivirale T-Zellfunktion wiederherstellen könnten. Mon et al. untersuchten in ihrer im Journal of Hepatology publizierten retrospektiven Kohortenstudie den Verlauf der HBsAg-Spiegel bei Patient*innen mit CHB und einer Tumorerkrankung unter Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Insgesamt bestand die Studienpopulation aus 3 Kohorten: Kohorte 1 mit n = 201 CHB-Patient*innen mit einer beliebigen Tumorerkrankung unter Immuntherapie, Kohorte 2 mit n = 95 CHB-Patient*innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) unter Immuntherapie und der Kontrollkohorte 3 mit n = 375 CHB-Patient*innen mit einem HCC unter Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Bei den eingesetzten Immuntherapeutika handelte es sich um Durvalumab, Atezolizumab, Nivolumab und Pembrolizumab. Die Mehrheit der Patient*innen aller Kohorten war zum Zeitpunkt des Therapiebeginns antiviral mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga (NUC) behandelt. Im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 17,5 Monaten zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Gesamtinzidenz der funktionellen Ausheilung zwischen den Kohorten (Kohorte 1: 6,8%, Kohorte 2: 9,1%, Kohorte 3: 4,7%). Innerhalb der ersten 24 Monate kam es jedoch bei 4,3% der Kohorte 1 und 16,9% der Kohorte 2 im Vergleich zu 0% der Kontrollkohorte zu einem HBsAg-Verlust. Der mediane Zeitraum bis zum Erreichen eines HBsAg-Verlusts war mit 21,1 Monaten in Kohorte 1 und 11,4 Monaten in Kohorte 2 signifikant kürzer im Vergleich zur Kontrollkohorte 3 mit 55,1 Monaten. Ein HBsAg-Spiegel von unter 100 IE/ml zum Zeitpunkt des Therapiebeginns war hierbei der einzig unabhängige prädiktive Faktor für das Erreichen eines HBsAg-Verlustes (Hazard-Ratio = 6,274; p = 0,028). Zusammengefasst weisen diese Daten darauf hin, dass Checkpoint-Inhibitoren die funktionelle Ausheilung der CHB beschleunigen könnten. Sowohl im Hinblick auf den prognostisch deutlich günstigeren klinischen Verlauf als auch auf potenzielle Risiken und Nebenwirkungen einer Langzeittherapie mit NUCs sind diese Daten klinisch hoch relevant. So begründen diese vorteilhaften Begleiteffekte der in der Behandlung des HCCs zunehmend an Stellenwert gewinnenden Immuntherapie regelmäßige Serokonversionskontrollen bei CHB-Patient*innen insbesondere bei niedrigem Ausgangs-HBsAg. Da Immuntherapeutika zunehmend auch in kurativen Settings in klinischen Studien getestet werden, könnte eine unterschiedliche Effizienz bei der HBsAg-Elimination auch Therapieentscheidungen zwischen verschiedenen Checkpoint-Inhibitor-Kombinationen bei Patient*innen mit CHB und HCC beeinflussen. Es zeigten sich jedoch keine Unterschiede in der objektiven Ansprechrate der Tumorerkrankung bei Patient*innen mit oder ohne HBsAg-Verlust, was darauf hindeutet, dass möglicherweise unterschiedliche T-Zell-Gruppen für die antivirale und die antitumorale Reaktion verantwortlich sind.
Da bei allen Patient*innen dieser Studie eine Tumorerkrankung und damit häufig eine entsprechende Immunsuppression vorlag, lassen sich die Daten von Mon et al. nicht direkt auf den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren in der primären Indikation einer CHB übertragen. Ein unterschiedliches Ausmaß der Immunkompromittierung könnte auch die vermeintliche höhere Rate an HBsAg-Eliminationen in der Kohorte an HCC-Patient*innen (Kohorte 2) im Vergleich zur Gruppe mit anderen soliden Tumoren (Kohorte 1) erklären. Es existieren jedoch bereits klinische Studien zur Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren in der primären Indikation der CHB. Interimsdaten einer Phase-IIb-Studie zeigten einen HBsAg-Verlust bei 21,1% der Patient*innen unter einer 24-wöchigen Therapie mit NUCs und dem PD-L1-Antikörper Envafolimab im Vergleich zu 0% unter NUCs und einem Placebo. Im Hinblick auf potenzielle Nebenwirkungen der Immuntherapie bleibt dennoch fraglich, ob sich entsprechende Therapiekonzepte in Zukunft durchsetzen können. Da zudem einige Fallberichte über Reaktivierungen einer HBV-Infektion unter Immuntherapie existieren, werden Checkpoint-Inhibitoren in der Therapie der Hepatitis B auch voraussichtlich nur als Kombinationstherapien zum Einsatz kommen können. Da die meisten Patient*innen der Studie von Mon et al. mit einem NUC vorbehandelt waren, bleibt die Sicherheit einer Immuntherapie ohne begleitende NUC-Therapie im Hinblick auf HBV-Reaktivierungen auch mit den vorliegenden Daten weiter unklar.