Leber und Gallenwege
Nature. 2024;630(8015):166–73
Acquisition of epithelial plasticity in human chronic liver disease
Herstellung epithelialer Plastizität bei chronischen Lebererkrankungen des Menschen
Bei vielen menschlichen Organen Erwachsener ist die Geweberegeneration während einer chronischen Erkrankung nach wie vor ein kontrovers diskutiertes Thema. Regenerative Prozesse lassen sich in Tiermodellen leicht beobachten und die zugrunde liegenden Mechanismen können mittlerweile gut beschrieben werden, aber die technischen Herausforderungen und ethischen Aspekte schränken die Validierung dieser Resultate beim Menschen ein. Die Autor*innen beschlossen, diesem Problem in Bezug auf die Leber auf den Grund zu gehen. Dieses Organ besitzt die bemerkenswerte Fähigkeit, sich nach einer akuten Schädigung zu regenerieren, wobei die Regeneration der Leber im Zusammenhang mit wiederkehrenden Verletzungen noch nicht vollständig nachgewiesen ist. In dieser Studie führten die Autor*innen die Einzelkern-RNA-Sequenzierung bei 47 Leberbiopsien von Patient*innen mit verschiedenen Stadien einer metabolische Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung durch, um eine zelluläre Landkarte der Leber während der Krankheitsprogression zu erstellen. Anschließend wurden diese Daten auf Einzelzellebene mit moderner 3D-Bildgebung kombiniert, um tiefgreifende Veränderungen im Aufbau der Leber aufzudecken. Die Hepatozyten verlieren ihre Zoneneinteilung und es kommt zu einer erheblichen Umstrukturierung der Gallengänge. Noch wichtiger ist, dass in der Studie Transdifferenzierungsereignisse aufgedeckt wurden, die zwischen Hepatozyten und Cholangiozyten stattfinden, ohne dass adulte Stammzellen vorhanden sind oder Vorläufer-Zellen aktiviert werden. Detaillierte Analysen und funktionelle Validierungen unter Verwendung von Cholangiozyten-Organoiden bestätigen die Bedeutung des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs in diesem Prozess und stellen so eine Verknüpfung zwischen dieser Herstellung von Plastizität und dem Insulin-Signalweg her.
Diese Daten deuten in ihrer Gesamtheit darauf hin, dass chronische Schädigungen ein Umfeld schaffen, das eine zelluläre Plastizität in menschlichen Organen fördert. Wenn die diesem Prozess zugrunde liegenden Mechanismen verstanden werden, können sich daraus neue therapeutische Ansätze zur Behandlung chronischer Krankheiten ergeben.