Translational Science Corner
Nature. 2025;644(8076):527-536
Humoral determinants of checkpoint Immunotherapy
Humorale Determinanten der Checkpoint-Immuntherapie
Während die Bedeutung der zellulären Immunität für die Checkpoint-Immuntherapie (CPI) bei Krebs bekannt ist, wurde der Effekt der über Antikörper vermittelten humoralen Immunität noch vergleichbar wenig erforscht. Mithilfe von Rapid Extracellular Antigen Profiling wurden in einer Kohorte von 374 mittels CPI behandelten onkologischen Patient*innen und 131 gesunden Kontrollen die Autoantikörper-Antwort gegen 6172 extrazelluläre und sezernierte Proteine (das Exoproteom) bestimmt. Insgesamt zeigten die mittels CPI behandelten Krebspatient*innen unterschiedliche Autoreaktivitäten. Diese waren im Vergleich zu den Kontrollen erhöht, wurden jedoch durch die Behandlung minimal verändert. Mittels CPI behandelte Patient*innen konnten anhand der Autoantikörper-Signaturen erstaunlich gut von gesunden Personen unterschieden werden. Während es nur wenige Korrelationen zwischen spezifischen Autoantikörpern und immunvermittelten unerwünschten Ereignissen gab, wurden zahlreiche individuelle Autoantikörper gefunden, die mit deutlich veränderten Odds-Ratios für ein Ansprechen auf die Behandlung assoziiert waren. Hierzu gehörten Autoantikörper gegen immunmodulierende Proteine wie Zytokine, Wachstumsfaktoren und Immunrezeptoren sowie solche gegen Oberflächenproteine auf Tumorzellen. Eine funktionelle Beurteilung mehrerer Autoantikörper-Reaktionen zeigte, dass diese die Aktivität ihrer Zielproteine – z. B. Typ-I-Interferone (IFN-I), IL-6, OSM, TL1A sowie BMPR1A und BMPR2 – neutralisierten. In präklinischen Maus-Tumormodellen hatte eine Modellierung der Effekte von Autoantikörpern gegen IFN-I und TL1A eine erhöhte Wirksamkeit von CPI zur Folge, was konsistent ist mit deren Effekten bei Patient*innen.
Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass Autoantikörper gegen das Exoproteom das Ansprechen auf eine Checkpoint-Immuntherapie beeinflussen. Gleichzeitig weisen sie auf Signalwege hin, die therapeutisch genutzt werden können, um Immuntherapien zu verstärken.