Dickdarm bis Rektum
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(11):981–96
Intensified versus standard dose infliximab induction therapy for steroid-refractory acute severe ulcerative colitis (PREDICT-UC): An open-label, multicentre, randomised controlled trial
Intensivierte versus Standarddosis-Induktionstherapie mit Infliximab bei schwerer akuter steroidrefraktärer Colitis ulcerosa (PREDICT-UC): eine unverblindete, randomisierte, kontrollierte Multizenterstudie
Hintergrund: Die optimale Dosierungsstrategie für Infliximab bei schwerer akuter steroidrefraktärer Colitis ulcerosa (acute severe ulcerative colitis, ASUC) ist nicht bekannt. Die Autor*innen verglichen bei ASUC-Patient*innen Rescue-Strategien mit intensivierter Infliximab-Dosierung mit Infliximab in Standarddosierung und untersuchten Erhaltungstherapien nach der Infliximab-Induktion.
Methoden: In dieser unverblindeten, randomisierten, kontrollierten Multizenterstudie wurden gegen intravenöse Steroidtherapie refraktäre ASUC-Patient*innen ab 18 Jahren aus 13 australischen Krankenhäusern der Tertiärversorgung nach dem Zufallsprinzip (1:2) einer Behandlung mit einer Initialdosis von 10 mg/kg Infliximab oder 5 mg/kg Infliximab zugewiesen (Randomisierung 1). Die Zuteilung erfolgte mittels Block-Randomisierung und wurde nach Thiopurin-Exposition in der Vorgeschichte und nach Studienzentrum stratifiziert, wobei die verdeckte Zuteilung durch computergenerierte Randomisierung erhalten blieb. Die Patient*innen in der Gruppe unter 10 mg/kg (intensivierte Induktionsstrategie [IIS]) erhielten eine zweite Dosis an Tag 7 bzw. früher zum Zeitpunkt des Nichtansprechens; alle Patient*innen in der Gruppe, die 5 mg/kg erhielt, wurden zwischen Tag 3 und Tag 7 erneut randomisiert (1:1; Randomisierung 2), und zwar entweder in die Gruppe für die Standard-Induktionsstrategie (SIS) oder die Gruppe für die akzelerierte Induktionsstrategie (AIS). Somit wurden insgesamt 3 Induktionsgruppen untersucht. Die Patient*innen in der SIS-Gruppe erhielten 5 mg/kg Infliximab in Woche 0, 2 und 6, und bei Nichtansprechen eine zusätzliche Dosis von 5 mg/kg zwischen Tag 3 und 7. Die Patient*innen in der AIS-Gruppe erhielten 5 mg/kg Infliximab in Woche 0, 1 und 3, und bei Nichtansprechen in Woche 1 eine auf 10 mg/kg erhöhte Dosis an Tag 3 und 7. Der primäre Endpunkt war ein klinisches Ansprechen bis Tag 7 (Lichtinger-Score < 10 mit Senkung um ≥ 3 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert, Verbesserung der Rektalblutung, und auf ≤ 4 Stuhlgänge pro Tag verringerte Stuhlfrequenz). Die sekundären Endpunkte dienten zur Beurteilung der Ergebnisse bis Tag 7 und die explorativen Ergebnisse zum Vergleich der Induktionsschemata bis Monat 3. Ab Monat 3 wurde anhand der Therapievorgeschichte eine Erhaltungstherapie ausgewählt, und zwar Thiopurin-Monotherapie, Kombinationstherapie mit Infliximab und Thiopurin, oder Infliximab-Monotherapie, mit Follow-up im Rahmen einer Kohortenstudie bis Monat 12. Zur Analyse wurde die Intention-to-Treat-Population herangezogen.
Erkenntnisse: Zwischen dem 20. Juli 2016 und dem 24. September 2021 wurden 138 Patient*innen randomisiert (63 Frauen [46%] und 75 Männer [54%]); 46 erhielten als Initialdosis 10 mg/kg Infliximab und 92 erhielten 5 mg/kg Infliximab. Nach der Randomisierung 1 beobachtete das Autorenteam keinen signifikanten Unterschied beim Anteil der Patient*innen mit klinischem Ansprechen bis Tag 7 zwischen der Gruppe unter 10 mg/kg und den Gruppen unter 5 mg/kg (30/46 [65%] vs. 56/92 [61%], p = 0,62; um Thiopurin-Behandlung in der Vorgeschichte angepasstes Risikoverhältnis: 1,06 [95% Konfidenzintervall: 0,94–1,20], p = 0,32). Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den sekundären Endpunkten, einschließlich der Zeit bis zum klinischen Ansprechen oder zur Veränderung des Lichtiger-Scores im Vergleich zum Ausgangswert bis Tag 7. Bei 2 Patient*innen unter 10 mg/kg Infliximab wurde innerhalb der ersten 7 Tage eine Kolektomie durchgeführt, in der Gruppe unter 5 mg/kg trat kein solcher Fall auf (p = 0,21). Es traten 3 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 3 Patient*innen sowohl in der Gruppe unter 10 mg/kg als auch in der Gruppe unter 5 mg/kg auf. Nach der Randomisierung 2 unterschieden sich beim Vergleich der Gruppen die Anteile derjenigen Patient*innen mit klinischem Ansprechen an Tag 14 (34/46 [74%] in der IIS-Gruppe, 35/48 [73%] in der AIS-Gruppe und 30/44 [68%] in der SIS-Gruppe, p = 0,81), mit klinischer Remission in Monat 3 (23 [50%], 25 [52%], 21 [48%], p = 0,92), mit steroidfreier Remission in Monat 3 (19 [41%], 20 [42%], 18 [41%], p = 1,0), endoskopischer Remission in Monat 3 (21 [46%], 22 [46%], 21 [48%], p = 0,98), und mit Kolektomie in Monat 3 (3/45 [7%], 9/47 [19%], 5/43 [12%], p = 0,20) nicht signifikant. Zwischen Tag 8 und Monat 3 lag der Anteil der Patient*innen mit mindestens einem möglicherweise mit Infliximab assoziierten unerwünschten Ereignis in Form einer Infektion bei 2 von 46 (4%) in der IIS-Gruppe, bei 8 von 48 (17%) in der AIS-Gruppe und bei 8 von 44 (18%) in SIS-Gruppe (p = 0,082). Während der Studie traten keine Todesfälle auf.
Interpretation: Infliximab ist eine sichere und wirksame Rescue-Therapie bei schwerer akuter Colitis ulcerosa (ASUC). Bei steroidrefraktärer ASUC war eine Initialdosis von 10 mg/kg Infliximab einer Initialdosis von 5 mg/kg Infliximab hinsichtlich des klinischen Ansprechens bis Tag 7 nicht überlegen. Der Vergleich von intensivierten, akzelerierten und Standard-Induktionsschemata ergab keine signifikanten Unterschiede im klinischen Ansprechen bis Tag 14 oder in den Remissions- oder Kolektomieraten bis Monat 3.