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Deutschland Leber und Gallenwege
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(12):1133-1146
Clinical outcomes of untreated adults living with chronic hepatitis B in The Gambia: An analysis of data from the prospective PROLIFICA cohort study
Klinische Ergebnisse bei unbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B in Gambia: eine Analyse von Daten aus der prospektiven PROLIFICA-Kohortenstudie
Hintergrund: In letzter Zeit wird die Ausweitung der antiviralen Therapie auf Menschen mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion (HBV), die nach den derzeitigen internationalen Kriterien nicht für eine Behandlung infrage kommen, zunehmend diskutiert. Insbesondere in Afrika gibt bisher kaum Evidenz, die für diesen Ansatz spräche. Ziel dieser Studie war, diese Wissenslücke zu schließen und dazu die klinischen Ergebnisse von Menschen mit bisher unbehandelter chronischer Hepatitis B in Gambia zu analysieren, die zum Zeitpunkt der Diagnose nicht für eine antivirale Therapie infrage kamen.
Methoden: Zwischen dem 7. Dezember 2011 und dem 24. Januar 2014 führte das Autorenteam die prospektive Kohortenstudie PROLIFICA in Gambia durch. Rekrutiert wurden die mindestens 16 Jahre alten Teilnehmer*innen mit chronischer Hepatitis B nach einem groß angelegten kommunal organisierten HBV-Screening, anhand eines HBV-Screenings in der Blutbank des Edward Francis Small Teaching Hospital in Banjul und nach einer prospektiven Nachbeobachtung HBsAg-positiver Personen anhand von historischen, populationsbasierten HBsAg-Serosurveys in 2 Dörfern im ländlichen Raum (Keneba und Manduar). Bei den Teilnehmer*innen wurden eine HBV-Serologie und andere Laboruntersuchungen durchgeführt, außerdem FibroScan in nüchternem Zustand und eine Sonografie des Abdomens. Die Überlebensdaten wurden zwischen dem 7. Dezember 2011 und dem 17. August 2021 erhoben. Zwischen dem 9. Oktober 2018 und dem 17. August 2021 wurden alle in die Kohorte von 2011–2014 aufgenommenen HBsAg-positiven Teilnehmer*innen zur erneuten Beurteilung eingeladen. Für diese Analyse wurden HBsAg-positive Personen eingeschlossen und alle Teilnehmer*innen ausgeschlossen, die sich zu Studienbeginn nach den Kriterien der European Association for the Study of the Liver (EASL) von 2012 für eine Behandlung qualifizierten oder unabhängig von ihrer Eignung behandelt wurden. Als primärer Endpunkt wurde anhand von Follow-up-Daten die Gesamtmortalität bei allen Teilnehmer*innen untersucht, die nicht für eine Behandlung infrage kamen und behandlungsnaiv waren. Der sekundäre Endpunkt, der bei den erneut beurteilten Teilnehmer*innen untersucht wurde, war die Krankheitsprogression, definiert als jetzt qualifiziert für eine antivirale Therapie gemäß den EASL-Kriterien von 2017, eine Verschlimmerung der Leberfibrose um mindestens 1 Grad, oder die klinische Diagnose einer hepatischen Dekompensation oder eines hepatozellulären Karzinoms.
Erkenntnisse: Für die PROLIFICA-Studie wurden 943 HBsAg-positive Teilnehmer*innen mit chronischer Hepatitis B rekrutiert. Von diesen 943 erfüllten 58 (6%) zu Studienbeginn die Kriterien der EASL-Leitlinie von 2012 für eine Therapie, bei 35 (4%) kam eine Behandlung nicht infrage, es wurde aber eine antivirale Therapie durchgeführt, und 44 (5%) konnten nicht nachbeobachtet werden („Lost to Follow-up“). Somit wurden 806 (85%) Teilnehmer*innen hinsichtlich des primären Endpunkts analysiert (486 [60%] Männer und 320 [40%] Frauen). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,11 Jahren (Interquartilenabstand: 5,34–6,80) waren 708 (88%) Teilnehmer*innen bei der letzten Erhebung nachweislich am Leben, 71 (9%) konnten nicht nachbeobachtet werden und ihre Daten wurden zensiert, und 27 (3%) waren verstorben, was einer Gesamtmortalitätsrate von 582 pro 100.000 Personenjahre (95% Konfidenzintervall [CI]: 399–849) entspricht. Von den 27 Todesfällen waren 5 (19%) leberbedingt. Von 708 Teilnehmer*innen, die nachweislich am Leben waren, nahmen 544 (77%) am Follow-up teil und wurden hinsichtlich des sekundären Endpunkts beurteilt. Eine Krankheitsprogression zeigte sich bei 36 (7%) Teilnehmer*innen: 5 (1%) qualifizierten sich dadurch nach den EASL-Kriterien von 2017 ohne Fortschreiten der Leberfibrose für eine antivirale Therapie, bei 18 (3%) war nur die Leberfibrose fortgeschritten, bei 13 (2%) war die Leberfibrose fortgeschritten und sie erfüllten nun die Therapiekriterien, und in keinem der Fälle war eine hepatische Dekompensation oder ein hepatozelluläres Karzinom entstanden. In der nach Geschlecht und Alter angepassten multivariaten Analyse war nur ein HBV-DNA-Ausgangswert von mindestens 20.000 IE/ml gegenüber dem HBV-DNA-Ausgangswert von höchstens 2000 IE/ml als Referenzwert signifikant mit einem Fortschreiten der Lebererkrankung assoziiert (Odds-Ratio = 5,39; 95% CI: 1,37–21,23).
Interpretation: Bei Personen mit chronischer Hepatitis B in Gambia, die nicht für eine antivirale Therapie infrage kamen, waren die Gesamtmortalität und das Fortschreiten der Lebererkrankung gering. Es ist somit weiterhin unklar, ob eine Ausweitung der antiviralen Therapie auf diese Untergruppe von Patient*innen einen klinischen Nutzen bringt.
DOI: 10.1016/s2468-1253(24)00226-7
Prof. Dr. Tobias Böttler
Leiter Gerok-Leberzentrum, Universitätsklinikum Freiburg
Natürlicher Verlauf von Hepatitis-B-Virus-Infektionen ohne antivirale Therapie in Gambia – Implikationen für die neuen Therapieleitlinien der WHO?
Die Indikation zur Einleitung einer antiviralen Therapie bei Personen mit chronischer Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion beruht auf der Bestimmung des Ausmaßes der Leberschädigung, der entzündlichen Aktivität sowie der Viruslast. Hiermit sind regelmäßige fachärztliche Vorstellungen mit entsprechender Diagnostik verbunden. Trotz dieser ressourcenintensiven Diagnostik existieren jedoch Graubereiche, bei denen die verfügbaren Leitlinien uneinheitliche Empfehlungen aussprechen. In Entwicklungsländern ist die Situation entsprechend komplizierter. Hier stehen meist weniger Ressourcen zur Verfügung, gleichzeitig ist die HBV-Inzidenz oftmals sehr hoch. Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat daher im vergangenen Jahr HBV-Therapieleitlinien veröffentlicht, die die Indikationsstellung zur antiviralen Therapie deutlich vereinfachen, wodurch sich die Zahl der Personen, die sich für eine Therapie qualifizieren, deutlich erhöhen wird. In diesem Kontext ist die vorliegende Arbeit von großer Bedeutung. Untersucht wurde letztlich der natürliche Verlauf bei chronisch HBV-infizierten Personen in Gambia, die sich nach den Leitlinien der Europäischen Lebergesellschaft (European Association for the Study of the Liver, EASL) nicht für eine Therapie qualifizierten. So konnte gezeigt werden, dass es in der Gesamtkohorte von initial über 800 Personen nach fast 7 Jahren Nachbeobachtungszeit zwar zu 5 leberbedingten Todesfällen kam, sich jedoch von 544 Personen, die vollständig nachverfolgt werden konnten, nur 18 (3%) nach den gültigen Empfehlungen neu für eine antivirale Therapie qualifizierten. Weitere 18 Personen (3%) wiesen eine Fibroseprogression auf, ohne die Kriterien für eine antivirale Therapie zu erfüllen. Die überwiegende Mehrheit der Personen wies einen stabilen Infektionsverlauf ohne Progression der Lebererkrankung auf. Die Frage bleibt, ob diese verhältnismäßig niedrige Zahl an Personen mit einem progredienten Krankheitsverlauf die Ausweitung der Therapieindikation rechtfertigt. Zwar wird argumentiert, dass die antivirale Therapie sehr gut verträglich ist und somit einem breiten Einsatz nichts im Wege steht, andererseits ist die Therapieadhärenz von großer Wichtigkeit, da Therapieabbrüche nicht selten zu fulminanten viralen Flares bis hin zum Leberversagen führen können. Inwiefern daher eine Ausweitung der Therapieindikationen in ressourcenschwachen Ländern zu einer Zunahme solch dramatischer Verläufe führen könnte, bleibt abzuwarten. In jedem Falle sind die Ergebnisse dieser Studie von großer Bedeutung für unser Verständnis des natürlichen Verlaufs der unkomplizierten und unbehandelten HBV-Infektion.