Neoadjuvante Radiochemotherapie gefolgt von aktiver Überwachung im Vergleich zur Standardoperation bei Ösophaguskarzinomen (SANO-Studie): eine multizentrische, Cluster-randomisierte Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie im Stepped-Wedge-Design

Vom Standard zur Selektion: Leitet die SANO-Studie einen Paradigmenwechsel in der Ösophaguschirurgie ein?

Die SANO-Studie, kürzlich publiziert in The Lancet Oncology, untersucht in einem innovativen Studiendesign die Frage, ob bei Patient*innen mit Ösophaguskarzinom und klinischem Komplettansprechen (cCR) nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie (nCRT, CROSS-Protokoll) eine aktive Überwachung (AS) der unmittelbaren Operation hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) nicht unterlegen ist. In der multizentrischen, Cluster-randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie wurden Patient*innen mit cCR entweder einer aktiven Überwachung mit engmaschiger Nachsorge oder der leitliniengerechten Operation zugewiesen.
Die Ergebnisse zeigen, dass das 2-Jahres-Gesamtüberleben in der AS-Gruppe (74%) nicht schlechter war als in der chirurgischen Kontrollgruppe (71%, Hazard-Ratio = 1,14; p = 0,55), womit die Nichtunterlegenheit von AS bestätigt wurde. Gleichzeitig war die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) in der AS-Gruppe signifikant besser, insbesondere in den ersten Monaten nach Therapieabschluss. Etwa 48% der Patient*innen in der AS-Gruppe entwickelten ein lokoregionales Rezidiv, wobei 83 von ihnen erfolgreich einer Salvage-Ösophagektomie unterzogen wurden. Die meisten dieser Rückfälle traten innerhalb der ersten 24 Monate auf, was die Bedeutung einer engmaschigen Nachsorge unterstreicht.
Die SANO-Studie liefert damit den bislang überzeugendsten klinischen Beleg, dass bei sorgfältig ausgewählten Patient*innen mit cCR nach CROSS-basierter nCRT ein organerhaltender Ansatz verfolgt werden kann – mit vergleichbarem Überleben, aber verbesserter Lebensqualität. Dennoch ist zu betonen, dass die SANO-Daten bislang nicht histologisch stratifiziert publiziert sind. Da Plattenepithelkarzinome (SCC) deutlich besser auf Radiochemotherapie ansprechen als Adenokarzinome, ist der Einsatz des SANO-Algorithmus insbesondere für SCC derzeit am plausibelsten.
Im Kontext anderer aktueller Studien zur neoadjuvanten Therapie des Ösophagus- und GEJ-Karzinoms ermöglicht die SANO-Studie eine wichtige Neubewertung:
Die ESOPEC-Studie verglich perioperative FLOT-Chemotherapie (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel) mit der CROSS-basierten nCRT bei Patient*innen mit resektablem Adenokarzinom des Ösophagus oder gastroösophagealen Übergangs. Sie zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil zugunsten von FLOT. Interessanterweise war die Rate pathologisch kompletter Remission (pCR) im FLOT-Arm sogar leicht höher als im CROSS-Arm, obwohl letzterer traditionell mit höheren pCR-Raten assoziiert war. Die chirurgischen Ergebnisse waren vergleichbar, jedoch traten unter FLOT häufiger schwere Nebenwirkungen (≥ Grad 3) auf. Die Studie etablierte FLOT als neuen Therapiestandard für Adenokarzinome, insbesondere bei Patient*innen mit höherem Tumorstadium.
Die TOPGEAR-Studie, die ebenfalls perioperative Chemotherapie (teils FLOT) mit oder ohne zusätzliche präoperative Radiotherapie untersuchte, konnte trotz verbesserter pCR-Raten durch Radiotherapie keinen Überlebensvorteil nachweisen. Sie bestätigte damit, dass bei Magen- und GEJ-Adenokarzinomen der Zusatznutzen von Radiotherapie begrenzt ist. Auch die NEO-AEGIS-Studie kam zu ähnlichen Ergebnissen: Chemoradiotherapie erreichte zwar höhere pCR-Raten, jedoch ohne Verbesserung des Gesamtüberlebens.
In diese Entwicklungen reiht sich die laufende ESORES-Studie ein, die als Nichtunterlegenheitsstudie prüft, ob auf eine Operation nach neoadjuvanter Therapie verzichtet werden kann, wenn bei Patient*innen ein cCR vorliegt – unabhängig davon, ob zuvor nCRT oder nCT (z. B. FLOT) verabreicht wurde. Anders als SANO berücksichtigt ESORES damit auch Patient*innen nach alleiniger Chemotherapie. Sollte die Studie die Nichtunterlegenheit der aktiven Überwachung belegen, könnte dies das Spektrum organerhaltender Ansätze auch auf Patient*innen mit Adenokarzinom und cCR nach FLOT erweitern – ein bedeutsamer Schritt hin zu personalisierten und weniger invasiven Therapiealgorithmen.
Fazit: Die SANO-Studie markiert einen Paradigmenwechsel im kurativen Management des Ösophaguskarzinoms nach nCRT – mit dem Potenzial, die radikale Operation bei ausgewählten Patient*innen zu vermeiden. Im Vergleich dazu etabliert die ESOPEC-Studie FLOT als neuen Standard bei Adenokarzinomen, während TOPGEAR die Rolle der Radiotherapie kritisch hinterfragt. Die Ergebnisse der ESORES-Studie werden entscheidend dafür sein, ob der Verzicht auf eine Operation auch nach FLOT-basierten Konzepten sicher und effektiv möglich ist. Damit steht die personalisierte Therapieentscheidung – basierend auf Tumorbiologie, Ansprechen und Patientenpräferenz – stärker denn je im Zentrum des modernen Therapieansatzes beim Ösophagus- und GEJ-Karzinom.