Global 
Deutschland Dickdarm bis Rektum
N Engl J Med. 2025;392(23):2297-2308
Nonoperative management of mismatch repair-deficient tumors
Nichtoperative Behandlung von Mismatch-Reparatur-defizienten Tumoren
Hintergrund: Bei einem Großteil von Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit defizienter Mismatch-Reparatur (mismatch repair-deficient, dMMR) konnte durch eine neoadjuvante Checkpoint-Inhibition eine Operation vermieden werden. Ob dieser Ansatz auf alle soliden dMMR-Tumoren im Frühstadium, unabhängig vom Tumorsitus, übertragen werden kann, ist nicht bekannt.
Methoden: In dieser Phase-II-Studie erhielten Patient*innen mit soliden dMMR-Tumoren im Stadium I, II oder III, bei denen eine Operation mit kurativer Absicht infrage kam, eine 6-monatige neoadjuvante Therapie mit Dostarlimab, einem Blocker des programmierten Zelltods 1 (PD-1). Das Ansprechen auf die Behandlung wurde in 2 Kohorten beurteilt: Die Patient*innen in Kohorte 1 wiesen ein lokal fortgeschrittenes dMMR-Rektumkarzinom auf, während die Patient*innen in Kohorte 2 nicht-rektale solide dMMR-Tumoren hatten. Patient*innen mit klinischer Komplettremission konnten sich für eine nichtoperative Weiterbehandlung entscheiden; bei Patient*innen mit einer Residualerkrankung sollte eine Resektion durchgeführt werden. In der vorliegenden Analyse war der in Kohorte 1 beurteilte primäre Endpunkt eine anhaltende klinische Komplettremission nach 12 Monaten. Bewertet wurden das rezidivfreie Überleben und die Sicherheit.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 117 Patient*innen in die Analyse einbezogen. In Kohorte 1 wiesen alle 49 Patient*innen, die die Behandlung abschlossen, eine klinische Komplettremission auf und entschieden sich für die nichtoperative Weiterbehandlung. Bei insgesamt 37 Patient*innen lag auch nach 12 Monaten noch eine anhaltende klinische Komplettremission und damit ein Ergebnis vor, das das Kriterium der Wirksamkeit erfüllte. In Kohorte 2 kam es bei insgesamt 35 von 54 Patient*innen, die die Behandlung abschlossen, zu einer klinischen Komplettremission, und 33 entschieden sich für eine nichtoperative Weiterbehandlung. Von den 103 Patient*innen beider Kohorten, die die Behandlung abschlossen, kam es bei 84 zu einer klinischen Komplettremission, und 82 unterzogen sich keinem operativen Eingriff. Bei den insgesamt 117 Patient*innen lag das rezidivfreie Überleben nach 2 Jahren bei 92% (95% Konfidenzintervall [CI]: 86–99); die mediane Nachbeobachtungszeit für ein Rezidiv betrug 20,0 Monate (Bereich: 0–60,8). Bei den meisten Patient*innen (95%) kam es entweder zu reversiblen unerwünschten Ereignissen des Grades 1 oder 2 (60%), oder es traten keine unerwünschten Ereignisse auf (35%). Die Möglichkeit einer kurativen Resektion war während oder nach der Behandlung in keinem der Fälle gefährdet.
Schlussfolgerungen: Bei Patient*innen mit soliden dMMR-Tumoren im Frühstadium, bei denen eine Operation mit kurativer Absicht infrage kam, führte die neoadjuvante PD-1-Inhibition bei einem Großteil zum Organerhalt.