Dickdarm bis Rektum
N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026
Nivolumab plus ipilimumab in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer
Nivolumab plus Ipilimumab beim metastasierten Kolonkarzinom mit hoher Mikrosatelliteninstabilität
Hintergrund: Patient*innen mit metastasiertem Kolonkarzinom mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite-instability-high, MSI-H) oder fehlerhaftem Mismatch-Reparatursystem (mismatch-repair-deficient, dMMR) erzielen unter Standard-Chemotherapie mit oder ohne zielgerichtete Therapien schlechte Behandlungsergebnisse. Nivolumab plus Ipilimumab hat bei nicht-randomisierten Studien zum metastasierten Kolonkarzinom mit MSI-H oder dMMR klinische Vorteile gezeigt.
Methoden: In dieser offenen Phase-III-Studie wurden Patient*innen mit inoperablem oder metastasiertem Kolonkarzinom und in lokalen Tests bestimmtem MSI-H- oder dMMR-Status im Verhältnis 2:2:1 randomisiert entweder Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab allein oder Chemotherapie mit oder ohne zielgerichtete Therapien zugewiesen. Die zwei primären Endpunkte, die bei Patient*innen mit zentral-bestätigtem MSI-H- oder dMMR-Status beurteilt wurden, waren progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) unter Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie als Erstlinientherapie und PFS unter Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab allein unabhängig von einer vorangegangenen systemischen Behandlung der metastasierten Erkrankung. Bei dieser vorab festgelegten Zwischenanalyse wurde der erste primäre Endpunkt (bei Nivolumab plus Ipilimumab vs. Chemotherapie) beurteilt.
Ergebnisse: Insgesamt 303 Patient*innen, die zuvor keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten, wurden randomisiert entweder Nivolumab plus Ipilimumab oder Chemotherapie zugewiesen; 255 Patient*innen hatten zentral bestätigte Tumoren mit MSI-H- oder dMMR-Status. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,5 Monaten (Bereich: 6,1–48,4) zeigte sich unter Nivolumab plus Ipilimumab ein signifikant längeres PFS (Primäranalyse) als unter Chemotherapie (p < 0,001 für den Unterschied im progressionsfreien Überleben zwischen den Gruppen, berechnet anhand eines 2-seitigen stratifizierten Log-Rang-Tests); das PFS nach 24 Monaten lag bei 72% (95% Konfidenzintervall [CI]: 64–79) unter Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber 14% (95% CI: 6–25) unter Chemotherapie. Nach 24 Monaten war die eingeschränkte mittlere Überlebenszeit unter Nivolumab plus Ipilimumab um 10,6 Monate (95% CI: 8,4–12,9) länger als unter Chemotherapie. Diese Erkenntnis deckt sich mit der Primäranalyse des progressionsfreien Überlebens. Therapie-assoziierte Nebenwirkungen des Grades 3 bis 4 traten bei 23% der Patient*innen in der Gruppe mit Nivolumab plus Ipilimumab und bei 48% in der Chemotherapie-Gruppe auf.
Schlussfolgerungen: Bei Patient*innen, die zuvor keine systemische Behandlung ihres metastasierten Kolonkarzinoms mit hoher Mikrosatelliteninstabilität oder fehlerhaftem Mismatch-Reparatursystem erhalten hatten, war das progressionsfreie Überleben unter Nivolumab plus Ipilimumab länger als unter Chemotherapie.