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Deutschland Leber und Gallenwege
Lancet. 2025;405(10492):1851-1864
Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): An open-label, randomised, phase 3 trial
Nivolumab plus Ipilimumab versus Lenvatinib oder Sorafenib als Erstlinientherapie beim inoperablen hepatozellulären Karzinom (CheckMate 9DW): eine unverblindete, randomisierte Phase-III-Studie
Hintergrund: Patient*innen mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom haben eine schlechte Prognose, und es werden Behandlungen mit langfristigem Nutzen benötigt. Es werden die Ergebnisse der vorab geplanten Zwischenanalyse der CheckMate-9DW-Studie vorgestellt, in welcher bei der Erstlinientherapie des inoperablen hepatozellulären Karzinoms Nivolumab plus Ipilimumab mit Lenvatinib oder Sorafenib verglichen werden.
Methoden: In die unverblindete, randomisierte Phase-III-Studie wurden an 163 Krankenhäusern und Krebszentren in 25 Ländern in Asien, Australien, Europa, Nordamerika und Südamerika Patient*innen im Alter ab 18 Jahren mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom eingeschlossen, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patient*innen hatten mindestens 1 messbare unbehandelte Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Version 1.1, einen Child-Pugh-Score von 5 oder 6 und einen Performance-Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1. Mithilfe eines Systems für interaktive Reaktionstechnologie erfolgte eine randomisierte Zuteilung (1:1) zu einer Behandlung mit entweder Nivolumab (1 mg/kg Körpergewicht) plus Ipilimumab (3 mg/kg Körpergewicht) intravenös alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen, oder einer Behandlung mit – nach prüfärztlichem Ermessen – entweder oralem Lenvatinib (je nach Körpergewicht 8 mg oder 12 mg pro Tag) oder oralem Sorafenib (400 mg zweimal täglich). Die Randomisierung war stratifiziert nach Ätiologie, Vorliegen einer makrovaskulären Invasion oder extrahepatischen Ausbreitung oder von beidem sowie Alfa-Fetoprotein-Konzentration zu Studienbeginn. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, welches bei allen randomisiert zugeteilten Patient*innen bestimmt wurde. Sicherheit war ein exploratorischer Endpunkt und wurde bei allen randomisiert zugeteilten Patient*innen beurteilt, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten.
Erkenntnisse: Zwischen dem 6. Januar 2020 und dem 8. November 2021 wurden 668 Patient*innen randomisiert Nivolumab plus Ipilimumab (n = 335) oder entweder Lenvatinib oder Sorafenib (n = 333) zugeteilt. Eine frühe Überkreuzung der Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben spiegelte eine höhere Anzahl von Todesfällen unter Nivolumab plus Ipilimumab in den ersten 6 Monaten nach der Randomisierung wider (Hazard-Ratio [HR] = 1,65 [95% Konfidenzintervall {CI}: 1,12–2,43]). Anschließend trennten sich die Kurven jedoch dauerhaft zugunsten von Nivolumab plus Ipilimumab (0,61 [0,48–0,77]). Nach einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 35,2 Monaten (Interquartilenabstand: 31,1–39,9) fiel das Gesamtüberleben unter Nivolumab plus Ipilimumab signifikant besser aus als unter Lenvatinib oder Sorafenib (Median: 23,7 Monate [95% CI: 18,8–29,4] vs. 20,6 Monate [17,5–22,5]; HR = 0,79 [0,65–0,96]; zweiseitiger stratifizierter Log-Rang-Test: p = 0,018). Die entsprechenden Gesamtüberlebensraten betrugen nach 24 Monaten 49% (95% CI: 44–55) versus 39% (34–45) und nach 36 Monaten 38% (32–43) versus 24% (19–30). Bei 137 von 332 mit Nivolumab plus Ipilimumab behandelten Patient*innen (41%) und bei 138 von 325 mit Lenvatinib oder Sorafenib behandelten Patient*innen (42%) traten Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3–4 auf. Der Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab wurden 12 Todesfälle und der Behandlung mit Lenvatinib oder Sorafenib wurden 3 Todesfälle zugeschrieben.
Interpretation: Nivolumab plus Ipilimumab erzielte im Vergleich zu Lenvatinib oder Sorafenib bei Patient*innen mit zuvor unbehandeltem inoperablem hepatozellulärem Karzinom einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben und zeigte eine beherrschbare Sicherheit. Die Ergebnisse unterstützen eine Erstlinientherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab in dieser Situation.