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Lancet. 2025;405(10476):383-395
Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): A randomised, open-label, phase 3 trial
Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab allein bei metastasierten kolorektalen Karzinomen mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (CheckMate 8HW): eine randomisierte, offene Phase-III-Studie
Hintergrund: Für CheckMate 8HW wurden 2 primäre Endpunkte vordefiniert, die bei Patient*innen mit zentral bestätigtem Status einer hohen Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (mismatch repair-deficient, dMMR) beurteilt wurden: progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) unter Nivolumab plus Ipilimumab versus Chemotherapie als Erstlinientherapie und PFS unter Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab allein, unabhängig von einer vorangegangenen systemischen Behandlung der metastasierten Erkrankung. Es wurde bereits darüber berichtet, dass Nivolumab plus Ipilimumab in der CheckMate-8HW-Studie ein überlegenes PFS im Vergleich zur Chemotherapie als Erstlinientherapie bei metastasierten kolorektalen Karzinomen (KRK) mit MSI oder dMMR zeigte. Hier wird über die Ergebnisse der vordefinierten Interimsanalyse für den weiteren primären Endpunkt, das PFS für Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab in sämtlichen Therapielinien, berichtet.
Methoden: CheckMate 8HW ist eine randomisierte, offene, internationale Phase-III-Studie, die in 128 Krankenhäusern und Krebszentren in 23 Ländern durchgeführt wurde. Immuntherapie-naive Erwachsene mit inoperablem oder metastasiertem KRK in verschiedenen Therapielinien und mit dem Status einer hohen MSI oder einer dMMR gemäß lokaler Testdurchführung wurden randomisiert (2:2:1) einer Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab (Nivolumab 240 mg, Ipilimumab 1 mg/kg, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen; dann Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen; jeweils i.v.), Nivolumab (240 mg alle 2 Wochen für insgesamt 6 Dosen, dann 480 mg alle 4 Wochen; alle i.v.) oder Chemotherapie mit oder ohne zielgerichtete Therapien zugeteilt. Die beiden unabhängigen primären Endpunkte waren das gemäß verblindeter, unabhängiger, zentraler Bewertung (blinded independent central review, BICR) ermittelte PFS unter Nivolumab plus Ipilimumab versus Chemotherapie (Erstlinie) und das gemäß BICR ermittelte PFS unter Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab (alle Therapielinien) bei Patient*innen mit zentral bestätigtem metastasiertem KRK mit hoher MSI oder dMMR.
Erkenntnisse: Zwischen dem 16. August 2019 und dem 10. April 2023 wurden 707 Patient*innen randomisiert Nivolumab plus Ipilimumab (n = 354) oder Nivolumab allein (n = 353) zugewiesen. Bei 296 von 354 Patient*innen (84%) in der Nivolumab-plus-Ipilimumab-Gruppe und bei 286 von 353 Patient*innen (81%) in der Nivolumab-Gruppe wurde zentral bestätigt, dass der Status einer hohen MSI oder einer dMMR vorlag. Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs am 28. August 2024 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit (von der Randomisierung bis zum Daten-Cutoff) 47,0 Monate (Interquartilenabstand [IQR]: 38,4–53,2). Die Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab ergab eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS gegenüber Nivolumab (Hazard-Ratio = 0,62, 95% Konfidenzintervall [CI]: 0,48–0,81; p = 0,0003). Das mediane PFS wurde unter Nivolumab plus Ipilimumab nicht erreicht (95% CI: 53,8 bis nicht-abschätzbar) und betrug unter Nivolumab 39,3 Monate (22,1 bis nicht-abschätzbar). Therapie-assoziierte Nebenwirkungen jeglichen Grades gab es bei 285 von 352 Patient*innen (81%), die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten, und bei 249 von 351 Patient*innen (71%), die Nivolumab erhielten. Therapie-assoziierte Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 traten bei 78 (22%) bzw. 50 (14%) Patient*innen auf. Es gab 3 Therapie-assoziierte Todesfälle: je 1 Fall von Myokarditis und Pneumonitis in der Nivolumab-plus-Ipilimumab-Gruppe und 1 Fall von Pneumonitis in der Nivolumab-Gruppe.
Interpretation: Nivolumab plus Ipilimumab zeigte bei Patient*innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK) mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (mismatch repair-deficient, dMMR) in sämtlichen Therapielinien ein überlegenes progressionsfreies Überleben gegenüber Nivolumab allein. Diese Ergebnisse, zusammen mit den Ergebnissen der Erstlinienbehandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab versus Chemotherapie, legen Nivolumab plus Ipilimumab dank eines besseren progressionsfreien Überlebens als potenziellen neuen Therapiestandard für Patient*innen mit metastasiertem KRK mit hoher MSI oder mit dMMR nahe.
DOI: 10.1016/s0140-6736(24)02848-4
Prof. Dr. Michael Quante
Leiter Gastrointestinale Onkologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg
Doppelte Immuntherapie wird Standard beim MSI-High-Kolonkarzinom
Die am 1. Februar 2025 in The Lancet veröffentlichte CheckMate-8HW-Studie evaluiert die Wirksamkeit der Immuntherapiekombination Nivolumab (NIVO) plus Ipilimumab (IPI) im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie bei Patient*innen mit Mikrosatelliten-instabilem (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-defizientem (dMMR) metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC). In der multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 128 Zentren in 23 Ländern zeigte NIVO + IPI eine signifikante Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) (Hazard-Ratio [HR] = 0,62; p = 0,0003) sowie eine höhere objektive Ansprechrate (71% vs. 58%) und reduzierte Krankheitsprogression (10% vs. 19%) im Vergleich zur Monotherapie. Die PFS-Raten nach 12, 24 und 36 Monaten lagen mit 76%, 71% und 68% unter NIVO +IPI höher als unter NIVO allein (63%, 56% und 51%). Nebenwirkungen jeglichen Grades waren unter NIVO +IPI häufiger (81% vs. 71%), schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3–4) traten bei 22% versus 14% der Patient*innen auf. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren unter NIVO + IPI ebenfalls häufiger (14% vs. 6%), blieben jedoch insgesamt beherrschbar.
Die breiten Anwendungsdaten über Erst-, Zweit- und Drittlinientherapien hinweg stärken die klinische Relevanz der Studie. Ein direkter Vergleich mit Pembrolizumab, das in der Erstlinie für MSI-H/dMMR mCRC zugelassen ist, fehlt jedoch. Vergleichsdaten aus der KEYNOTE-177-Studie belegen die Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie (overall survival [OS]: 77,5 vs. 36,7 Monate; HR = 0,73) und ein verbessertes PFS (16,5 vs. 8,2 Monate; HR = 0,60). Die CheckMate-142-Studie zeigte für vorbehandelte Patient*innen eine bessere 1-Jahres-PFS-Rate (71% vs. 50,4%) und OS-Rate (85% vs. 73,4%) unter NIVO + IPI im Vergleich zu NIVO allein. In der CheckMate-8HW-Studie wurde das mediane PFS unter NIVO + IPI nicht erreicht, verglichen mit 39,3 Monaten unter NIVO allein. Die NIPICOL-Studie bestätigte diese Langzeitvorteile mit einer 3-Jahres-PFS- und OS-Rate von 70% bzw. 73%.
Obwohl direkte Vergleiche zwischen den Studien aufgrund unterschiedlicher Designs limitiert sind, zeigen die Daten, dass sowohl Pembrolizumab als Monotherapie als auch NIVO + IPI signifikante klinische Vorteile für MSI-H/dMMR mCRC bieten. Während die Kombinationstherapie langfristige Vorteile verspricht, ist die Monotherapie mit Pembrolizumab eine valide Alternative mit einem günstigeren Sicherheitsprofil. Die Wahl zwischen den beiden Therapien sollte patientenindividuell erfolgen, unter Berücksichtigung von Tumorlast, Nebenwirkungsmanagement und Progressionsrisiko.
Die CheckMate-8HW-Studie liefert starke Evidenz für die Wirksamkeit der Immuntherapiekombination NIVO + IPI in allen Therapielinien und hat die Zulassung für die Erstlinientherapie erhalten. Die wichtigste klinische Konsequenz bleibt die routinemäßige Bestimmung des MSI/MMR-Status bei Kolonkarzinompatient*innen, um eine gezielte Therapie zu ermöglichen.
Vergleich von PFS und OS zwischen den Studien bei MSI-H CRC:
| Studie | Behandlung | Setting | Medianes PFS | Medianes OS | Langzeitergebnisse |
| KEYNOTE-177 | Pembrolizumab | Erstlinie | 16,5 Monate | 77,5 Monate | 5-Jahres-OS-Rate: 54,8% |
| KEYNOTE-177 | Chemotherapie | Erstlinie | 8,2 Monate | 36,7 Monate | 5-Jahres-OS-Rate: 44,2% |
| CheckMate 142 | Nivolumab | ≥ 1 Vorbehandlung | Nicht berichtet | Nicht berichtet | 1-Jahres-PFS: 50,4%, 1-Jahres-OS: 73,4% |
| CheckMate 142 | Nivolumab + Ipilimumab | ≥ 1 Vorbehandlung | Nicht berichtet | Nicht berichtet | 1-Jahres-PFS: 71%, 1-Jahres-OS: 85% |
| CheckMate 8HW | Nivolumab + Ipilimumab | Alle Linien | Nicht erreicht | Nicht berichtet | 3-Jahres-PFS-Rate: 68% |
| CheckMate 8HW | Nivolumab | Alle Linien | 39,3 Monate | Nicht berichtet | 3-Jahres-PFS-Rate: 51% |
| Real-World-Studie | Verschiedene Immuntherapien | Gemischt | 37,9 Monate | 65,4 Monate | 47% der Patient*innen mit PFS > 24 Monate |