Global 
Deutschland Pankreas
Gastroenterology. 2024;167(5):961–76.e13
Organoids for functional precision medicine in advanced pancreatic cancer
Organoide für funktionelle Präzisionsmedizin bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom
Hintergrund und Ziele: Patienten-abgeleitete Organoide (patient-derived organoids, PDOs) sind vielversprechende Tumoravatare, die Ex-vivo-Arzneimitteltests für eine personalisierte Behandlung im Rahmen der funktionellen Präzisionsonkologie ermöglichen könnten. Hierfür gibt es bis dato jedoch kaum klinische Evidenz. Ziel dieser Studie war es, herauszufinden, ob PDOs in der klinischen Praxis zum Nutzen von Patient*innen mit fortgeschrittenem refraktärem duktilem Adenokarzinom des Pankreas (advanced refractory pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) eingesetzt werden können.
Methoden: In den Jahren 2021 und 2022 wurden 87 Patient*innen prospektiv in eine Studie mit einem von der Ethikkommission genehmigten Protokoll eingeschlossen. Zu den Einschlusskriterien gehörte eine histologisch gesicherte PDAC-Diagnose mit zugänglichem Tumorsitus. Ein Panel aus 25 zugelassenen Tumortherapeutika (Chemogramm) wurde getestet und mit dem Ansprechverhalten der Patient*innen verglichen, um PDO-Vorhersagewerte zu beurteilen und abzubilden, wie das PDAC auf die verschiedenen Arzneimittel reagiert.
Ergebnisse: Von den 87 vorbehandelten Patient*innen wurden 54 PDOs gewonnen (Einschlussrate: 62%). Die PDO-Hauptmutationen waren KRAS (96%), TP53 (88%), und CDKN2A/B (22%); die Konkordanzrate mit dem jeweiligen Ursprungstumor lag bei 91%. Die durchschnittliche Durchlaufzeit bis zum Ergebnis des Chemogramms waren 6,8 Wochen. In 91% der Fälle wurde ≥ 1 Treffer identifiziert (Gemcitabin [n = 20/54], Docetaxel [n = 18/54] und Vinorelbin [n = 17/54]); der Median lag bei 3 Treffern/Patient*in (Bereich: 0–12). Zu dieser Kohorte gehörten 34 evaluierbare Patient*innen mit vollständigem klinischem Follow-up. Die Chemogramm-Sensitivität lag bei 83,3%, die Spezifität bei 92,9%. Die allgemeine Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben waren höher bei Patient*innen, die eine Behandlung mit einem Treffer aus dem Chemogramm erhielten, als bei Patient*innen, die keinen Treffer, also ein anderes Arzneimittel (als Teil ihrer Standardbehandlung) erhielten. Abschließend verwendete das Autorenteam diese PDO-Sammlung als Plattform zur Arzneimittelvalidierung und Kombinationstherapie-Identifikation. Das Team untersuchte die Wirkung von anti-KRASG12D (MRTX1133) sowohl einzeln, als auch in Kombination, und ermittelte eine spezifische Synergie mit EGFR-Inhibitortherapien bei KRASG12D-Varianten.
Schlussfolgerungen: Das Autorenteam berichtete über die größte prospektive Studie, die darauf abzielte, funktionelle Präzisionsonkologie auf Grundlage von Patienten-abgeleiteten Organoiden (patient-derived organoids, PDOs) einzusetzen, und es identifizierte sehr robuste Vorhersagewerte in diesem klinischen Studiensetting. In einer klinisch relevanten Durchlaufzeit identifizierten die Autor*innen mutmaßlich wirksame Arzneimittel für 91% der Patient*innen und stellte damit unverhoffte potenzielle Überlebensvorteile für diese sehr aggressive Indikation in Aussicht. Auch wenn diese Ergebnisse noch in interventionellen präzisionsonkologischen Studien bestätigt werden müssen, bietet die Sammlung von PDOs schon heute bedeutende Möglichkeiten bei der Entwicklung von Arzneimitteln und Kombinationstherapien.