Leber und Gallenwege

Lancet. 2023;401(10391):1853–65

Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

Kelley RK, Ueno M, Yoo C, Finn RS, Furuse J, Ren Z, Yau T, Klümpen HJ, Chan SL, Ozaka M, Verslype C, Bouattour M, Park JO, Barajas O, Pelzer U, Valle JW, Yu L, Malhotra U, Siegel AB, Edeline J, Vogel A; KEYNOTE-966 Investigators

Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu Gemcitabin und Cisplatin allein bei Patient*innen mit fortgeschrittenem Gallenwegskarzinom (KEYNOTE-966): eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie

Gallenwegskarzinome, die aus den intrahepatischen oder extrahepatischen Gallengängen oder der Gallenblase entstehen, haben im Allgemeinen eine schlechte Prognose und nehmen weltweit an Häufigkeit zu. Die Standardbehandlung bei fortgeschrittenem Gallenwegskarzinom ist eine Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin. Da bei den meisten Gallenwegskarzinomen eine immunsupprimierte Mikroumgebung vorliegt, ist die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie mit einer niedrigen objektiven Ansprechrate verbunden. Ziel dieser Studie war es zu beurteilen, ob die Zugabe des Immun-Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab zu Gemcitabin und Cisplatin die Ergebnisse im Vergleich zu Gemcitabin und Cisplatin allein bei Patient*innen mit fortgeschrittenem Gallenwegskarzinom verbessert. KEYNOTE-966 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die in 175 medizinischen Zentren weltweit durchgeführt wurde. Teilnahmeberechtigte Patient*innen waren mindestens 18 Jahre alt, hatten ein zuvor unbehandeltes, nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Gallenwegskarzinom, hatten eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 und hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1. Geeigneten Teilnehmer*innen wurden nach Randomisierung (1:1) Pembrolizumab 200 mg oder Placebo, beide intravenös alle 3 Wochen (maximal 35 Zyklen), in Kombination mit Gemcitabin (1000 mg/m2 intravenös an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen; keine maximale Dauer) und Cisplatin (25 mg/m2 intravenös an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen; maximal 8 Zyklen) zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte mithilfe eines zentralen interaktiven Sprachantwortsystems und wurde nach geografischer Region, Krankheitsstadium und Ursprungsort in Blockgrößen von 4 geschichtet. Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben, wurde in der Intention-to-Treat-Population bewertet. Der sekundäre Endpunkt, die Sicherheit, wurde in der behandelten Population bewertet. Zwischen Oktober 2019 und Juni 2021 wurden 1564 Patient*innen auf ihre Eignung untersucht, von denen 1069 nach Randomisierung Pembrolizumab plus Gemcitabin und Cisplatin (Pembrolizumab-Gruppe; n = 533) oder Placebo plus Gemcitabin und Cisplatin (Placebogruppe; n = 536) zugewiesen wurden. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug bei der Endanalyse 25,6 Monate (Interquartilenabstand, 21,7–30,4 Monate)). Das mediane Gesamtüberleben betrug 12,7 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 11,5–13,6) in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 10,9 Monaten (95% CI: 9,9–11,6) in der Placebogruppe (Hazard-Ratio = 0,83; 95% CI: 0,72–0,95; einseitiges p = 0,0034; Signifikanzschwelle p = 0,0200). In der behandelten Population betrug der maximale Grad unerwünschter Ereignisse 3–4 bei 420 von 529 Teilnehmer*innen (79%) in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 400 von 534 (75%) in der Placebogruppe; 369 Teilnehmer*innen (70%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 367 (69%) in der Placebogruppe hatten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse mit einem Höchstgrad von 3–4. 31 Teilnehmer*innen (6%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 49 (9%) in der Placebogruppe starben aufgrund unerwünschter Ereignisse, darunter 8 (2%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 3 (1%) in der Placebogruppe, die aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse starben.

Basierend auf einer statistisch signifikanten, klinisch bedeutsamen Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Gemcitabin und Cisplatin ohne neue Sicherheitssignale könnte Pembrolizumab plus Gemcitabin und Cisplatin eine neue Behandlungsoption für Patient*innen mit zuvor unbehandeltem metastasiertem oder inoperablem Gallenwegskarzinom sein.

Prof. Dr. A. Vogel, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie, Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, E-Mail: vogel.arndt@mh-hannover.de

DOI: 10.1016/s0140-6736(23)00727-4

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