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Deutschland Leber und Gallenwege
J Hepatol. 2025;82(5):871-881
PNPLA3(148M) is a gain-of-function mutation that promotes hepatic steatosis by inhibiting ATGL-mediated triglyceride hydrolysis
PNPLA3(148M) ist eine Gain-of-Function-Mutation, die durch Hemmung der ATGL-vermittelten Triglycerid-Hydrolyse eine Lebersteatose fördert
Hintergrund und Ziele: PNPLA3(148M) (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) ist der stärkste genetische Risikofaktor für steatotische Lebererkrankungen. Eine wichtige ungelöste Frage ist, ob PNPLA3(148M) einen Funktionsverlust oder -gewinn bedingt. In dieser Studie wird die Hypothese getestet, dass PNPLA3 eine Steatose verursacht, indem es ABHD5 (α/β hydrolase domain-containing protein 5), den Cofaktor von ATGL (Adipozyten-Triglycerid-Lipase), sequestriert und damit die Mobilisierung von hepatischem Triglycerid (TG) begrenzt.
Methoden: Die physikalischen Interaktionen zwischen ABHD5 und PNPLA3/ATGL in kultivierten Hepatozyten wurden mittels NanoBiT-Komplementationsassays und Immunhistochemie quantifiziert und miteinander verglichen. Aus menschlichen Zellen aufgereinigte rekombinante Proteine wurden verwendet, um die TG-hydrolytischen Aktivitäten von PNPLA3 und ATGL in Gegenwart oder Abwesenheit von ABHD5 zu vergleichen. Adenoviren und Adeno-assoziierte Viren wurden zur Expression von PNPLA3 in leberspezifischen Atgl-/--Mäusen bzw. zur Expression von ABHD5 in der Leber von Pnpla3M/M-Mäusen verwendet.
Ergebnisse: ABHD5 interagierte in kultivierten Hepatozyten im Vergleich zu ATGL bevorzugt mit PNPLA3. Es waren keine Unterschiede in der Stärke der Wechselwirkungen zwischen ABHD5 und PNPLA3(WT) bzw. PNPLA3(148M) zu erkennen. Im Gegensatz zu früheren Erkenntnissen wurde festgestellt, dass PNPLA3, wie auch ATGL, bei In-vitro-Assays mit aufgereinigten Proteinen durch ABHD5 aktiviert wird. Die mit PNPLA3(148M) assoziierte Hemmung der TG-Hydrolyse setzte voraus, dass ATGL exprimiert wird und sich PNPLA3 auf Lipidtröpfchen befindet. Schließlich bildete sich die Lebersteatose in Pnpla3M/M-Mäusen durch die Überexpression von ABHD5 wieder zurück.
Schlussfolgerungen: Diese Erkenntnisse stützen die Annahme, dass PNPLA3(148M) (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) eine Gain-of-Function-Mutation ist, die eine Lebersteatose fördert, indem sie sich auf Lipidtröpfchen anlagert und die durch adipöse Triglyceridlipase vermittelte Lipolyse in einer von ABHD5 (α/β hydrolase domain-containing protein 5) abhängigen Weise hemmt. Auf Basis dieser Ergebnisse besteht die beste Strategie zur Behandlung der PNPLA3(148M)-assoziierten steatotischen Lebererkrankung darin, die PNPLA3-Expression zu reduzieren, anstatt sie zu erhöhen.