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Deutschland Ösophagus bis Dünndarm
N Engl J Med. 2024;391(24):2291-2303
Ponsegromab for the treatment of cancer cachexia
Ponsegromab zur Behandlung der Tumorkachexie
Hintergrund: Die Kachexie ist eine häufig auftretende Komplikation von Krebserkrankungen und geht mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einher. Bei der Tumorkachexie ist die Konzentration des Wachstumsdifferenzierungsfaktors 15 (GDF-15), eines zirkulierenden Zytokins, erhöht. In einer kleinen, offenen Phase-Ib-Studie bei Patient*innen mit Tumorkachexie war Ponsegromab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der GDF-15 hemmt, mit Verbesserungen bei Gewicht und Appetit sowie der körperlichen Aktivität verbunden und unterdrückte zugleich die GDF-15-Serumkonzentration.
Methoden: In dieser randomisierten, doppelblinden, 12-wöchigen Phase-II-Studie wurden Patient*innen mit Tumorkachexie und einer erhöhten GDF-15-Serumkonzentration (≥ 1500 pg/ml) im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert Ponsegromab in einer Dosis von 100 mg, 200 mg oder 400 mg oder Placebo zugewiesen. Ihnen sollten insgesamt 3 Dosen im Abstand von 4 Wochen subkutan verabreicht werden. Primärer Endpunkt war die Veränderung im Körpergewicht nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren Appetit und Kachexie-Symptome, digitale Messungen der körperlichen Aktivität sowie die Sicherheit.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 187 Patient*innen randomisiert. Davon hatten 40% ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, 32% ein Pankreaskarzinom und 29% ein kolorektales Karzinom. Nach 12 Wochen hatten die Patient*innen in den Ponsegromab-Gruppen signifikant mehr Gewicht zugenommen als die in der Placebo-Gruppe; der mediane Unterschied zwischen den Gruppen lag bei 1,22 kg (95% Kredibilitätsintervall [CrI]: 0,37–2,25) in der 100-mg-Gruppe, 1,92 (95% CrI: 0,92–2,97) in der 200-mg-Gruppe und 2,81 (95% CrI: 1,55–4,08) in der 400-mg-Gruppe. Verbesserungen wurden in der Gruppe mit 400 mg Ponsegromab gegenüber Placebo bei den Parametern Appetit und Kachexie-Symptome sowie körperliche Aktivität beobachtet. Unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache wurden bei 70% der Patient*innen in den Ponsegromab-Gruppen und bei 80% in der Placebo-Gruppe berichtet.
Schlussfolgerungen: Bei Patient*innen mit Tumorkachexie und einer erhöhten Konzentration des Wachstumsdifferenzierungsfaktors 15 (GDF-15) führte die GDF-15-Blockade mit Ponsegromab zu einer stärkeren Gewichtszunahme und insgesamt zu einem höheren Aktivitätslevel und reduzierten Kachexie-Symptomen. Diese Erkenntnisse bestätigen, dass GDF-15 ein treibender Faktor der Kachexie ist.