Räumlich-aufgelöste Einzelzell-Typisierung und Nachbarschaftsanalyse zeigen, welche Determinanten der Immunarchitektur mit dem Erfolg der Checkpoint-Inhibitor-Therapie beim hepatozellulären Karzinom verbunden sind

Histologische Immunklassifizierung beim HCC: ein Weg zur personalisierten Immuntherapie

Der Einsatz von Immuntherapien, die sich gegen erschöpfte T-Zellen richten (sogenannte Immun-Checkpoint-Therapien), hat sich in den letzten Jahren auch bei der systemischen Therapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms (HCC) etabliert. In den vergangenen Jahren wurde viel darüber diskutiert, ob die Ätiologie der zugrunde liegenden Lebererkrankung eine entscheidende Rolle bei der Wirksamkeit von Checkpoint-Therapien spielt. Dies beruht vor allem auf Beobachtungen aus dem Mausmodell, dass Immuntherapien bei einem HCC auf dem Boden einer metabolisch-assoziierten steatotischen Lebererkrankung weniger effektiv sein könnten als bei einem HCC auf dem Boden einer chronischen Virushepatitis. Eine klare Therapiekonsequenz hat sich aus diesen Daten bislang allerdings nicht ableiten lassen. Klinisch nutzbare Prädiktoren für das Ansprechen auf eine Immuntherapie gibt es bislang nicht. In der Arbeit von Salié et al. wird nun eine histologische Immunklassifikation vorgestellt, die – unabhängig von der zugrunde liegenden Lebererkrankung – HCCs in immun-angereichert, immun-depletiert und kompartimentalisiert (eine Art intermediär-Phänotyp) unterscheidet. Diese Klassifikation wurde durch hochdimensionale immunologische Gewebsanalysen an Tumorgewebe von HCC-Patient*innen identifiziert und validiert. Insbesondere konnten so nicht nur einzelne Immunzellpopulationen im Tumorgewebe quantifiziert, sondern auch deren Zell-Zell-Interaktions-Profil analysiert werden. Die klinische Nutzbarkeit leitet sich aber vor allem aus einer vereinfachten histologischen Charakterisierung des CD8-T-Zell-Infiltrates ab. So konnte gezeigt werden, dass Tumoren mit einem angereicherten Immuninfiltrat deutlich besser auf eine Checkpoint-Immuntherapie ansprachen als solche mit einem immun-depletierten Tumor. Die Einfachheit der für diese Klassifikation notwendigen histologischen Evaluationen macht diesen Ansatz unmittelbar für individuelle Therapieentscheidungen in molekularen Tumorboards nutzbar. So bekommt die histologische Sicherung eines HCCs, welche zwar in den Leitlinien empfohlen ist, aber im klinischen Alltag bislang nicht immer zwingend erforderlich war, eine neue Relevanz, da dieser Ansatz nun klinische Konsequenzen aus einer gezielten histopathologischen Evaluation des Tumor-Immuninfiltrats nahelegt. Denkbar wäre z. B. eine frühzeitige Priorisierung einer Immuntherapie bei Patient*innen mit immun-angereichertem Typ. Hierfür sind jedoch weitergehende, prospektive Studien erforderlich. Basierend auf den präsentierten Daten sollte die immunologische Klassifizierung des Tumormikromilieus zukünftig in der Auswertung klinischer Phase-III-Studien mit Checkpoint-Inhibitoren berücksichtigt werden.