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Deutschland Leber und Gallenwege
J Hepatol. 2024;81(6):949-959
Phase 1b/2a randomized study of heterologous ChAdOx1-HBV/MVA-HBV therapeutic vaccination (VTP-300) as monotherapy and combined with low-dose nivolumab in virally suppressed patients with CHB
Randomisierte Phase-Ib/IIa-Studie zur Untersuchung eines therapeutischen Impfstoffs mit ChAdOx1-HBV/MVA-HBV (VTP-300) als Monotherapie im Vergleich zur Kombination mit niedrig dosiertem Nivolumab bei Patient*innen mit chronischer Hepatitis B (CHB) und supprimierter Viruslast
Hintergrund und Ziele: Es wird vermutet, dass die Induktion von wirksamen CD8+-T-Zellen eine entscheidende Rolle bei der funktionellen Ausheilung der chronischen Hepatitis B (CHB) spielt. Außerdem wird die Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren untersucht, um die CHB-bedingte Dysfunktion der T-Zellen zu überwinden.
Methoden: In der Studie wurden als Vektor ein Schimpansen-Adenovirus (ChAdOx1-HBV) und als Booster ein Modified-Vaccinia-Ankara-Virus (MVA-HBV) zum Kodieren der inaktivierten Polymerase, des Kerns und der S-Region eines Hepatitis-B-Virus (HBV) vom Konsensgenotyp C verwendet. 55 CHB-Patient*innen mit supprimierter Viruslast und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) < 4000 IE/ml wurden aufgenommen. In Gruppe 1 wurde MVA-HBV intramuskulär an Tag 0 und 28 verabreicht, in Gruppe 2 ChAdOx1-HBV an Tag 0 und MVA-HBV an Tag 28 (VTP-300), in Gruppe 3 VTP-300 plus niedrig dosiertes Nivolumab (LDN) an Tag 28, und in Gruppe 4 wurde VTP-300 plus LDN mit beiden Injektionen verabreicht.
Ergebnisse: VTP-300 wurde sowohl allein als auch in Kombination mit LDN gut vertragen, es traten keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Reduzierte HBsAg-Werte wurden in Gruppe 2 nachgewiesen: Bei 3 von 18 Patient*innen mit einem Ausgangswert von HBsAg < 50 IE/ml zeigte sich ein anhaltender log10-Rückgang um > 0,7 log10 2 Monate nach der letzten Dosisgabe. In Gruppe 3 (n = 18) lag der Mittelwert der HBsAg-Reduktion 2 bzw. 7 Monate nach der letzten Dosisgabe bei 0,76 log10 bzw. 0,80 log10 (p < 0,001). Bei 2 Patient*innen war das HBsAg dauerhaft nicht mehr nachweisbar. Es wurden für CD4+ and CD8+ antigenspezifische T-Zell-Antworten ausgelöst, und es zeigte sich eine Korrelation zwischen der mit ELISpot nachgewiesenen Interferon-γ-Antwort und dem HBsAg-Rückgang in Gruppe 2.
Schlussfolgerungen: VTP-300 induzierte CD4+- und CD8+-T-Zellen und reduzierte das Hepatitis-B-Oberflächenantigen in einer Untergruppe von Patient*innen mit einem Ausgangswert unter 100 IE/ml. Die zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem Nivolumab führte zu einer signifikanten Reduktion der Oberflächenantigene. VTP-300 erwies sich als vielversprechendes Immuntherapeutikum. Dies rechtfertigt eine Weiterentwicklung als Monotherapie und auch als Kombinationstherapie mit anderen Wirkstoffen.