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Deutschland Leber und Gallenwege
Lancet. 2025;406(10504):719-730
Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (HARMONY): 96-week results from a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial
Sicherheit und Wirksamkeit von Efruxifermin einmal wöchentlich im Vergleich zu Placebo bei metabolische Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (HARMONY): 96-Wochen-Ergebnisse einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie
Hintergrund: Efruxifermin ist ein bivalentes Analogon des Fibroblasten Wachstumsfaktors 21, das für die Behandlung der metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) entwickelt wird. Ziel dieser Studie war die prospektive Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von Efruxifermin über 96 Wochen bei Personen mit MASH und mittelschwerer (Stadium 2; F2) oder schwerer (Stadium 3; F3) Fibrose.
Methoden: Bei HARMONY handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIa-Studie, die in 41 universitären und kommunalen Versorgungszentren in den USA durchgeführt wurde. Erwachsene (im Alter von 18–75 Jahren) mit bioptisch gesicherter MASH (definiert als Score für die Aktivität der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung [Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score, NAS] von 4 oder höher und einem Score von 1 oder höher für Steatose, Ballonierung und lobuläre Entzündung) mit Fibrose im histologischen Stadium F2 oder F3 wurden über ein interaktives Antwortsystem nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) einer einmal wöchentlichen subkutanen Verabreichung von Efruxifermin (28 mg oder 50 mg) oder Placebo zugeteilt. Die Teilnehmer*innen, Prüfärztinnen und -ärzte, Patholog*innen, Mitarbeitenden der Klinik und der Sponsor waren hinsichtlich der Gruppenzuordnung verblindet. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Leberfibrose (Rückgang ≥ 1 Stadium) ohne Verschlechterung der MASH zu Woche 24, worüber bereits berichtet wurde. Endpunkte zum Behandlungsende in Woche 96 waren unter anderem eine abschließende Bewertung des primären Endpunkts sowie die Resolution der MASH ohne Verschlechterung der Fibrose.
Erkenntnisse: Zwischen dem 22. März 2021 und dem 7. Februar 2022 wurden 128 Teilnehmer*innen randomisiert, davon erhielten 126 mindestens 1 Dosis Efruxifermin oder Placebo und wurden in die modifizierte Intention-to-Treat-Analyse einbezogen. 79 (62%) der Teilnehmenden waren weiblich und 49 (38%) männlich. Der Anteil der Teilnehmer*innen in der Population für die modifizierte Intention-to-Treat-Analyse mit einer Verbesserung der Fibrose um ≥ 1 Stadium ohne Verschlechterung der MASH in Woche 96 betrug 8 von 43 (19%) in der Placebo-Gruppe, 12 von 40 (30%) in der 28-mg-Gruppe (Differenz versus Placebo: 12 Prozentpunkte [95% Konfidenzintervall {CI}: -6–31]; p = 0,19) und 21 von 43 (49%) in der 50-mg-Gruppe (Differenz: 31 Prozentpunkte [12–49]; p = 0,0030). Von 88 Teilnehmer*innen mit Biopsien in Woche 96 wurde eine Verbesserung der Fibrose um ≥ 1 Stadium ohne Verschlechterung der MASH bei 8 von 34 Personen (24%) in der Placebo-Gruppe, 12 von 26 (46%) in der 28-mg-Gruppe (Differenz versus Placebo: 22 Prozentpunkte [95% CI: -1–45]; p = 0,070) und 21 von 28 (75%) in der 50-mg-Gruppe (Differenz: 52 Prozentpunkte, [31–73]; p < 0,0001) beobachtet. 38 von 40 Teilnehmer*innen (95%) in der 28-mg-Gruppe, 43 von 43 (100%) in der 50-mg-Gruppe und 42 von 43 (98%) in der Placebo-Gruppe berichteten über ein unerwünschtes Ereignis. Leichte bis mittelschwere gastrointestinale unerwünschte Ereignisse traten unter Efruxifermin häufiger auf als unter Placebo. In keiner der Gruppen gab es Berichte über arzneimittelbedingte Leberschäden oder Todesfälle.
Interpretation: Efruxifermin bewirkte nach 96 Wochen eine stärkere Verbesserung der Fibrose als Placebo, was eine weitergehende Untersuchung in Phase-III-Studien rechtfertigt.