Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Oncol. 2025;26(6):732-744
TFOX versus FOLFOX in first-line treatment of patients with advanced HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (PRODIGE 51-FFCDGASTFOX): An open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial
TFOX versus FOLFOX als Erstlinientherapie bei Patient*innen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX): eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie
Hintergrund: Die perioperative FLOT-Triplet-Chemotherapie (Fluorouracil, Oxaliplatin und Docetaxel) ist die Standardtherapie bei lokalisierten und resezierbaren Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Diese Studie wurde durchgeführt, um ein modifiziertes FLOT-Schema (auch als TFOX bezeichnet) mit FOLFOX als Erstlinientherapie bei Patient*innen mit HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zu vergleichen.
Methoden: Bei PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX handelt es sich um eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, die an 96 medizinischen Zentren in Frankreich durchgeführt wurde. Teilnehmen konnten Personen ab 18 Jahren mit einem histologisch gesicherten, HER2-negativen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, bei dem es sich um eine lokal fortgeschrittene, inoperable oder metastasierte und zuvor unbehandelte Erkrankung handelte – messbar anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) – und die einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und eine ausreichende Organfunktion aufwiesen. Die Patient*innen wurden unter Anwendung der Minimierungsmethode randomisiert (1:1) und sollten entweder FOLFOX (Folinsäure 400 mg/m2, Oxaliplatin 85 mg/m2 und 5-Fluorouracil-Bolus 400 mg/m2 sowie anschließend 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 Stunden alle 2 Wochen) oder TFOX (Docetaxel 50 mg/m2, Folinsäure 400 mg/m2 und Oxaliplatin 85 mg/m2 sowie anschließend 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 Stunden alle 2 Wochen) erhalten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Zentrum, ECOG-Leistungsstatus, (neo)adjuvanter Chemotherapie oder Radiochemotherapie, Tumorstadium, Position des Tumors und pathologisch-histologischem Subtyp. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (beurteilt in der Intention-to-Treat-Population), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur ersten radiologischen oder klinischen Progression (oder beidem) oder dem Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Zu den sekundären Endpunkten zählten das Gesamtüberleben (definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache) und die objektive Ansprechrate (definiert als der Anteil der Patient*innen mit dem besten kompletten oder partiellen Gesamtansprechen). Die Hazard-Ratio (HR) und die 95% CI wurden anhand einer unstratifizierten Cox-Regressionsanalyse (proportionales Hazard-Modell) geschätzt. Bei einer Verletzung der Proportional-Hazards-Annahme wurde die eingeschränkte mittlere Überlebenszeit zur Schätzung der Größe des Behandlungseffekts verwendet.
Erkenntnisse: Zwischen dem 19. Dezember 2016 und dem 26. Dezember 2022 wurden 507 Patient*innen randomisiert (254 in die TFOX-Gruppe und 253 in die FOLFOX-Gruppe [Intention-to-Treat-Population]). Das mediane Alter lag bei 64,2 Jahren (Interquartilenabstand: 56,7–70,8), und von den Teilnehmer*innen waren 399 (79%) männlich und 108 (21%) weiblich. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,8 Monaten (25,8–49,9) betrug das mediane progressionsfreie Überleben 7,59 Monate (95% Konfidenzintervall: 7,06–7,95) in der TFOX-Gruppe versus 5,98 Monate (5,65–6,97) in der FOLFOX-Gruppe. Die Proportional-Hazards-Annahme wurde verletzt (p = 0,013). Daher wurde das 12-monatige eingeschränkte mittlere progressionsfreie Überleben berechnet: 7,52 Monate (7,06–7,97) in der TFOX-Gruppe versus 6,62 Monate (6,16–7,09) in der FOLFOX-Gruppe (p = 0,0072). Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,08 Monate (13,70–16,72) in der TFOX-Gruppe versus 12,65 Monate (10,94–14,00) in der FOLFOX-Gruppe (Proportional-Hazards-Annahme wurde bestätigt; HR = 0,82 [0,68–0,99]; p = 0,048), und die objektive Ansprechrate lag bei 62,3% (56,0–68,3) versus 53,4% (47,0–59,8; p = 0,045). Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse der Grade 3 und 4 waren Diarrhö (37 [15%] in der TFOX-Gruppe vs. 18 [7%] in der FOLFOX-Gruppe), periphere Neuropathie (80 [32%] vs. 49 [20%]), Neutropenie (67 [27%] vs. 44 [18%]) und Fatigue (40 [16%] vs. 20 [8%]). Schwerwiegende therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 66 Teilnehmer*innen (27%) in der TFOX-Gruppe und 33 (13%) in der FOLFOX-Gruppe auf. Es gab 2 (
Interpretation: Das modifizierte FLOT/TFOX-Schema führte zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, des Gesamtüberlebens und der objektiven Ansprechrate im Vergleich zu FOLFOX bei zuvor unbehandelten Patient*innen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Das modifizierte FLOT/TFOX-Schema könnte für Patient*innen, für die sich diese Docetaxel-Triplet-Chemotherapie eignet, eine neue Option für die Erstlinientherapie darstellen.