Ösophagus bis Dünndarm
BMJ. 2024;385:e078876
Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial
Tislelizumab plus Chemotherapie versus Placebo plus Chemotherapie als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs: RATIONALE-305, eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie
Zielsetzung: Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab zusätzlich zur Chemotherapie als Erstlinientherapie (Primärbehandlung) bei fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie.
Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie.
Studiensetting: 146 medizinische Zentren in Asien, Europa und Nordamerika, vom 13. Dezember 2018 bis zum 28. Februar 2023.
Teilnehmende Patient*innen: 1657 Patient*innen im Alter von ≥ 18 Jahren mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten HER2(humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2)-negativen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, unabhängig vom PD-L1(Programmed cell death ligand 1)-Expressionsstatus, die noch keine systemische Krebstherapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten.
Interventionen: Die Patient*innen erhielten nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder Tislelizumab 200 mg oder Placebo, intravenös verabreicht alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie (nach Ermessen der Prüfärztin / des Prüfarztes Oxaliplatin und Capecitabin oder Cisplatin und 5-Fluorouracil) und stratifiziert nach Region, PD-L1-Expression, dem Vorliegen oder Fehlen von peritonealen Metastasen und der von der Prüfärztin / dem Prüfarzt gewählten Chemotherapie. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
Wichtige Endpunkte: Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, sowohl bei Patient*innen mit einem Tumor Area Positivity (TAP) Score der PD-L1-Expression von ≥ 5% als auch bei allen randomisierten Patient*innen. Die Sicherheit wurde bei allen Patient*innen beurteilt, die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhalten hatten.
Ergebnisse: Von 1657 zwischen dem 13. Dezember 2018 und dem 9. Februar 2021 gescreenten Patient*innen wurden 660 ausgeschlossen, da sie die Einschlusskriterien nicht erfüllten, ihre Einwilligung zurückzogen, unerwünschte Ereignisse auftraten oder andere Gründe vorlagen. Insgesamt wurden 997 Patient*innen randomisiert entweder der Behandlungsgruppe mit Tislelizumab plus Chemotherapie (n = 501) oder der Behandlungsgruppe mit Placebo plus Chemotherapie (n = 496) zugewiesen. Unter Tislelizumab plus Chemotherapie zeigten sich gegenüber Placebo plus Chemotherapie statistisch signifikante Verbesserungen des Gesamtüberlebens bei Patient*innen mit einem PD-L1-TAP Score von ≥ 5% (median: 17,2 Monate vs. 12,6 Monate; Hazard-Ratio [HR] = 0,74 [95% Konfidenzintervall {CI}: 0,59–0,94]; p = 0,006 [Zwischenanalyse]) sowie bei allen randomisierten Patient*innen (median: 15,0 Monate vs. 12,9 Monate; HR = 0,80 [95% CI: 0,70–0,92]; p = 0,001 [abschließende Analyse]). Therapie-assoziierte Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher wurden bei 54% (268/498) der Patient*innen in der Gruppe mit Tislelizumab plus Chemotherapie und bei 50% (246/494) in der Gruppe mit Placebo plus Chemotherapie beobachtet.
Schlussfolgerungen: Die Gabe von Tislelizumab zusätzlich zur Chemotherapie als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs führte zu einem besseren Gesamtüberleben mit einem kontrollierbaren Sicherheitsprofil im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie bei Patient*innen mit einem Tumour Area Positivity Score der Programmed cell death ligand 1-Expression von ≥ 5% sowie bei allen randomisierten Patient*innen.