Leber und Gallenwege

Lancet. 2025;405(10474):203-215

Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): A multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study

Kudo M, Ren Z, Guo Y, Han G, Lin H, Zheng J, Ogasawara S, Kim JH, Zhao H, Li C, Madoff DC, Ghobrial RM, Kawaoka T, Gerolami R, Ikeda M, Kumada H, El-Khoueiry AB, Vogel A, Peng X, Mody K, Dutcus C, Dubrovsky L, Siegel AB, Finn RS, Llovet JM; LEAP-012 investigators

Transarterielle Chemoembolisation in Kombination mit Lenvatinib plus Pembrolizumab versus duales Placebo bei inoperablem, nicht-metastasiertem hepatozellulärem Karzinom (LEAP-012): eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie

Hintergrund: Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist die Standardtherapie für das inoperable, nicht-metastasierte hepatozelluläre Karzinom (HCC). Ziel dieser Studie war es, Lenvatinib und Pembrolizumab plus TACE mit einem dualen Placebo plus TACE bei Patient*innen mit inoperablem, nicht-metastasiertem HCC zu vergleichen.
Methoden: In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (LEAP-012) wurden Patient*innen aus 137 Prüfzentren in 33 Ländern oder Regionen weltweit rekrutiert. Geeignet waren Patient*innen ab 18 Jahren mit inoperablem, nicht-metastasiertem HCC, die nicht kurativ behandelt werden konnten, aber für eine TACE-Behandlung infrage kamen, die einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1 aufwiesen, und deren Krankheitsstadium als Child-Pugh-Stadium A eingestuft war. Die teilnahmegeeigneten Patient*innen wurden randomisiert (1:1), und zwar stratifiziert nach Prüfzentrum, Alpha-Fetoprotein-Spiegel, ECOG-Performance-Status, Albumin-Bilirubin-Score und Tumorlast. Die Zuweisung erfolgte über ein zentrales interaktives Antwortsystem entweder für die Behandlung mit TACE plus Lenvatinib oral (Körpergewicht ≥ 60 kg: 12 mg; Körpergewicht < 60 kg: 8 mg; einmal täglich) plus Pembrolizumab intravenös (400 mg einmal alle 6 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren) oder für ein entsprechendes duales Placebo (oral und intravenös). Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (1-seitiger Schwellenwert: p = 0,025) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (für die aktuelle Studie modifiziert: zugelassen waren bis zu 5 Zieltumoren in der Leber, erforderlich waren neue intrahepatische Tumoren, die die LI-RADS 5-Kriterien erfüllten, um als fortschreitende Erkrankung zu gelten) durch verblindete, unabhängige zentrale Bewertung, und das Gesamtüberleben (1-seitiger Schwellenwert p = 0,0012) in der Intention-to-Treat(ITT)-Population (d. h. alle Teilnehmer*innen, die der Behandlung randomisiert zugewiesen wurden). Die Sicherheit wurde in der Behandlungsgruppe bewertet (d. h. alle Teilnehmer*innen, die nach dem Zufallsprinzip zugewiesen wurden und mindestens 1 Dosis eines Studienpräparats erhielten). Hier werden die Ergebnisse der ersten Interimsanalyse (Abschlussanalyse des progressionsfreien Überlebens) berichtet.
Erkenntnisse: Zwischen 22. Mai 2020 und 11. Januar 2023 wurden 847 Patient*innen gescreent, von denen 480 (57%) eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip entweder TACE plus Lenvatinib plus Pembrolizumab (n = 237) oder TACE plus duales Placebo (n = 243; ITT-Population) zugewiesen wurden. Der Altersmedian lag bei 66 Jahren (Interquartilenabstand [IQR]: 58–73), 82 (17%) der 480 Teilnehmer*innen waren Frauen, 398 (83%) waren Männer, 98 (20%) waren Weiße, 347 (72%) waren Asiat*innen, 4 (1%) waren Schwarze oder Afroamerikaner*innen und 5 (1%) waren Native Americans oder Alaska Natives. Die mediane Follow-up-Zeit beim Daten-Cut-off (30. Januar 2024) betrug 25,6 Monate (IQR: 19,5–32,4). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 14,6 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 12,6–16,7; 132 Ereignisse [20 Todesfälle und 112 Progressionen]) unter Lenvatinib plus Pembrolizumab und 10,0 Monate (95% CI: 8,1–12,2; 154 Ereignisse [8 Todesfälle und 146 Progressionen]) unter Placebo (Hazard-Ratio [HR] = 0,66 [95% CI: 0,51–0,84]; 1-seitiges p = 0,0002). 69 von 237 (29%) in der Lenvatinib-plus-Pembrolizumab-Gruppe und 82 von 243 (34%) in der Placebo-Gruppe starben, somit betrug die 24-Monats-Gesamtüberlebensrate 75% (95% CI: 68–80) in der Lenvatinib-plus-Pembrolizumab-Gruppe und 69% (95% CI: 62–74) in der Placebo-Gruppe (HR = 0,80 [95% CI: 0,57–1,11]; einseitiges p = 0,087). Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 169 von 237 Teilnehmer*innen (71%) in der Lenvatinib-plus-Pembrolizumab-Gruppe und bei 76 von 241 (32%) in der Placebo-Gruppe auf. Dabei waren Hypertonie (57 [24%] vs. 18 [7%]) und eine verminderte Thrombozytenzahl (27 [11%] vs. 15 [6%]) am häufigsten. Tod aufgrund von Therapie-assoziierten unerwünschten Ereignissen trat bei 4 (2%) Teilnehmer*innen in der Lenvatinib-plus-Pembrolizumab-Gruppe (n = je 1 aufgrund von Leberversagen, gastrointestinaler Blutung, Myositis und immunvermittelter Hepatitis) und 1 (< 1%) in der Placebo-Gruppe (aufgrund einer Hirnstammblutung) ein.

Interpretation: Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) plus Lenvatinib plus Pembrolizumab zeigte eine signifikante, klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patient*innen mit inoperablem, nicht-metastasiertem hepatozellulärem Karzinom im Vergleich zu TACE plus Placebo. Die zahlenmäßige Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit ist ermutigend, jedoch ist eine längere Nachbeobachtung erforderlich.

DOI:  10.1016/s0140-6736(24)02575-3