Ösophagus bis Dünndarm

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(11):990–1004

Efficacy and safety of dupilumab up to 52 weeks in adults and adolescents with eosinophilic esophagitis (LIBERTY EoE TREET study): A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial

Rothenberg ME, Dellon ES, Collins MH, Hirano I, Chehade M, Bredenoord AJ, Lucendo AJ, Spergel JM, Sun X, Hamilton JD, Mortensen E, Laws E, Maloney J, Mannent LP, McCann E, Liu X, Glotfelty L, Shabbir A

Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit eosinophiler Ösophagitis mit Dupilumab für bis zu 52 Wochen (LIBERTY-EoE-TREET-Studie): eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studie

Es gibt bisher keine ausreichenden langfristigen Behandlungsoptionen für eine gezielte Hemmung der Entzündung bei eosinophiler Ösophagitis (EoE). Dupilumab blockiert die gemeinsame Rezeptoruntereinheit der Interleukine IL-4 und IL-13. In dieser Studie sollte die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und Jugendlichen mit EoE erfasst werden, die am Teil B der LIBERTY-EoE-TREET-Studie teilgenommen hatten und im Teil C weiterbehandelt wurden. Es handelte sich um eine 3-teilige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die in 65 Zentren in 10 Ländern in Australien, Kanada, Europa und den USA durchgeführt wurde. Eingeschlossen wurden Erwachsene oder Jugendliche im Alter von ≥ 12 Jahren mit histologisch gesicherter Diagnose einer EoE trotz 8-wöchiger Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren und einem Dysphagia Symptom Questionnaire (DSQ)-Score von ≥ 10 zu Studienbeginn. Im Studienteil B wurden Patient*innen 1:1:1 randomisiert und erhielten wöchentlich oder 2-wöchentlich subkutane Injektionen mit 300 mg Dupilumab oder wöchentlich Placebo für 24 Wochen. Patient*innen, die in diesem Teil für Placebo randomisiert worden waren, wurden im Teil C 1:1 für eine wöchentliche oder 2-wöchentliche Behandlung mit Dupilumab randomisiert. Patient*innen, die in Teil B in einen der beiden Dupilumab-Arme randomisiert worden waren, erhielten in Teil C diese Therapie für weitere 28 Wochen. Der primäre Endpunkt dieser Studie wurde bereits publiziert. Im Rahmen dieser Arbeit werden die Ergebnisse der Woche 52 von in den Studienteilen B und C behandelten Patient*innen ausgewertet. Zwischen August 2019 und März 2021 wurden 240 Patient*innen im Studienteil B randomisiert, von denen 227 die Behandlung im Teil C fortführten (74 in der Placebogruppe, 74 in der wöchentlichen Dupilumab-Gruppe und 79 in der 2-wöchentlichen Dupilumab-Gruppe). 37 Patient*innen wurden von Placebo auf wöchentliches Dupilumab und 37 von Placebo auf 2-wöchentliches Dupilumab umgestellt; 74 Patient*innen erhielten weiterhin wöchentlich Dupilumab und 79 2-wöchentlich Dupilumab. Von den Patient*innen, die an Teil B–C teilnahmen, waren 75 Jugendliche (33%), 145 Männer (64%), 82 Frauen (36%) und 206 Weiße (91%). Nach 52 Wochen erreichten 55 (85%) der Patient*innen in der Gruppe mit durchgängig wöchentlich verabreichtem Dupilumab, 25 (68%) in der Gruppe mit Placebo gefolgt von wöchentlichem Dupilumab, 54 (74%) in der Gruppe mit durchgängig 2-wöchentlichem Dupilumab, und 23 (72%) in der Gruppe mit Placebo gefolgt von 2-wöchentlichem Dupilumab histologisch Eosinophilenzahlen von ≤ 6 pro Gesichtsfeld. Der mittlere prozentuale Rückgang der maximalen Eosinophilenzahlen im Vergleich zum Studienteil B betrug -95,9% in der Gruppe mit durchgängig wöchentlichem Dupilumab, -84,2% in der Gruppe mit Placebo/wöchentlichem Dupilumab, -84,8% in der Gruppe mit durchgängig 2-wöchentlichem Dupilumab und -91,2% in der Gruppe mit Placebo/2-wöchentlichem Dupilumab. In Woche 52 wurde zudem eine jeweils vergleichbare Reduktion des histologischen Scoring-Index (Histology Scoring System, HSS) gegenüber Teil B beobachtet. In den 4 Gruppen betrug die mittlere Reduktion des DSQ-Scores zu Woche 52 im Vergleich zum Studienteil B -30,3; -27,3; -20,9 bzw. -23,7 Punkte. Die mittlere Veränderung des endoskopischen Referenz-Scores betrug gegenüber Teil B -5,4; -6,1; -5,2 bzw. -4,3 Punkte. Sehr selten war eine Rescue-Therapie mit Dupilumab oder eine Dilatationsbehandlung des Ösophagus erforderlich. Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.

Die langfristige Verlaufsbeobachtung von Patient*innen mit eosinophiler Ösophagitis der LIBERTY-EoE-TREET-Studie mit Dupilumab belegt, dass die bereits nach 24 Wochen beobachteten Verbesserungen der histologischen, symptomatischen, endoskopischen und molekularen Endpunkte bis zu 1 Jahr anhalten oder sich noch weiter verbessern. Die Ergebnisse unterstreichen zudem ein besseres Ansprechen auf eine wöchentliche Dupilumab-Therapie.

M.E. Rothenberg, M.D., Ph.D., Professor of Medicine, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, USA, E-Mail: marc.rothenberg@cchmc.org

DOI: 10.1016/s2468-1253(23)00204-2

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