Global 
Deutschland Dickdarm bis Rektum
Lancet. 2025;406(10517):2360-2370
Zanzalintinib plus atezolizumab versus regorafenib in refractory colorectal cancer (STELLAR-303): A randomised, open-label, phase 3 trial
Zanzalintinib plus Atezolizumab versus Regorafenib beim refraktären kolorektalen Karzinom (STELLAR-303): eine randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie
Hintergrund: Zanzalintinib ist ein Multi-Target-Inhibitor, der in Kombination mit Atezolizumab in einer Phase-I-Studie eine vielversprechende Antitumoraktivität und eine beherrschbare Toxizität zeigte. In dieser Studie sollte bei Patient*innen mit vorbehandeltem metastasiertem kolorektalem Karzinom die Wirksamkeit und Sicherheit von Zanzalintinib-Atezolizumab mit der von Regorafenib verglichen werden.
Methoden: STELLAR-303 ist eine globale, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie, die in 121 Zentren (darunter Krankenhäuser, akademische Lehrkrankenhäuser und spezialisierte Krebsforschungseinrichtungen) in 16 Ländern durchgeführt wurde. Patient*innen im Alter ab 18 Jahren mit bestätigtem metastasiertem Adenokarzinom des Kolons oder Rektums, die zuvor eine Standardtherapie erhalten hatten und keine Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) aufwiesen, wurden mithilfe interaktiver Reaktionstechnologie in 4er-Blöcken im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Kombinationstherapie aus oralem Zanzalintinib (100 mg täglich) plus intravenösem Atezolizumab (1200 mg alle 3 Wochen) oder einer Monotherapie mit oralem Regorafenib (160 mg täglich an den Tagen 1–21 jedes 28-tägigen Zyklus) zugewiesen. Dabei erfolgte eine Stratifizierung nach geografischer Region, RAS-Status und Vorliegen von Lebermetastasen. Die beiden primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben in der Intention-to-Treat-Population (ITT) und in der Untergruppe der Patient*innen ohne Lebermetastasen. Die Sicherheit wurde bei allen Patient*innen untersucht, die mindestens 1 Dosis einer der Studienmedikationen erhalten hatten. Dieser Bericht basiert auf einer geplanten Gesamtüberlebensanalyse (Daten-Cut-Off: 30. April 2025). Die Studie läuft noch, es werden jedoch keine neuen Patient*innen mehr aufgenommen. Sie wird bis zur abschließenden Gesamtüberlebensanalyse in der Untergruppe der Patient*innen ohne Lebermetastasen fortgesetzt.
Erkenntnisse: 1325 Patient*innen wurden hinsichtlich ihrer Eignung gescreent; zwischen dem 7. September 2022 und dem 15. Juli 2024 wurden 901 Patient*innen randomisiert entweder der Zanzalintinib-Atezolizumab-Gruppe (n = 451) oder der Regorafenib-Gruppe (n = 450) zugewiesen. 528 (59%) waren männlich und 373 (41%) weiblich; 485 (54%) waren weiß, 338 (38%) asiatisch, 18 (2%) schwarz, 24 (3%) gehörten anderen ethnischen Gruppen an und bei 36 (4%) war die ethnische Zugehörigkeit nicht angegeben. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,0 Monaten (Interquartilenabstand: 14,6–21,5) zeigte Zanzalintinib-Atezolizumab in der ITT-Population einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil gegenüber Regorafenib (stratifizierte Hazard-Ratio [HR] = 0,80 [95% Konfidenzintervall {CI}: 0,69–0,93]; p = 0,0045). Dabei betrug die mediane Gesamtüberlebenszeit 10,9 Monate (95% CI: 9,9–12,1) versus 9,4 Monate (8,5–10,2). Bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens in der Untergruppe der Patient*innen ohne Lebermetastasen betrug die stratifizierte HR für Zanzalintinib-Atezolizumab versus Regorafenib 0,79 (95% CI: 0,61–1,03; p = 0,087; mediane Gesamtüberlebenszeit: 15,9 Monate [95% CI: 13,5–17,6] vs. 12,7 Monate [10,9–15,5]). Bei 268 der 446 mit Zanzalintinib-Atezolizumab behandelten Patient*innen (60%) und bei 161 der 434 mit Regorafenib behandelten Patient*innen (37%) traten therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher auf. In der Zanzalintinib-Atezolizumab-Gruppe gab es 5 (1%) therapieassoziierte Todesfälle und in der Regorafenib-Gruppe 1 solchen Fall (< 1%).
Interpretation: STELLAR-303 ist die erste Phase-III-Studie, die bei Patient*innen mit rezidiviertem oder refraktärem metastasiertem kolorektalem Karzinom ohne hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) mit einem Immuntherapie-basierten Regime (Zanzalintinib-Atezolizumab) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigt. Diese Kombinationstherapie ist eine Chemotherapie-freie Behandlungsoption mit neuartigem Wirkmechanismus für stark vorbehandelte Patient*innen, die verbesserte Therapien benötigen.