Pankreas
Gastroenterology. 2023;164(1):117–33.e7
Prospective, multi-institutional, real-time next-generation sequencing of pancreatic cyst fluid reveals diverse genomic alterations that improve the clinical management of pancreatic cysts
Prospektives, multi-institutionelle Echtzeit-Next-Generation-Sequencing von Pankreaszystenflüssigkeit deckt verschiedene Genomveränderungen auf, die das klinische Management von Pankreaszysten verbessern
Next-Generation-Sequencing (NGS) von Pankreaszystenflüssigkeit ist ein nützliches Hilfsmittel bei der Beurteilung von Patient*innen mit Pankreaszysten. Bei den bisherigen Studien handelte es sich jedoch um retrospektive Studien oder Erfahrungen einzelner Einrichtungen. Ziel dieser Studie war die prospektive Auswertung des NGS in einer multi-institutionellen Kohorte von Patient*innen mit Pankreaszysten in Echtzeit. Die Leistungsfähigkeit eines NGS-Panels mit 22 Genen (PancreaSeq) wurde zunächst retrospektiv bestätigt und dann innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren prospektiv zur Auswertung endoskopisch gewonnener Feinnadelaspirate von Pankreaszystenflüssigkeit aus 31 Einrichtungen eingesetzt. Die PancreaSeq-Ergebnisse wurden mit endoskopischen Ultraschallbefunden, weiteren Studien, aktuellen Leitlinien für Pankreaszysten, Nachuntersuchungen und erweiterten Tests (Oncomine) von postoperativen Proben korreliert. Von insgesamt 1933 prospektiv untersuchten Pankreaszysten waren 1887 Proben (98%) von 1832 Patient*innen für den PancreaSeq-Test geeignet. Von 1216 Patient*innen (66%) war ein Follow-up verfügbar (Median 23 Monate). Bei 251 Patient*innen (21%) mit Vergleichshistologie hatten Mitogen-aktivierte Proteinkinase/GNAS-Mutationen eine Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 100% für eine muzinöse Zyste (positiver prädiktiver Wert [PPV], 100%; negativer prädiktiver Wert [NPV], 77%). Bei Ausschluss von niedrig gradigen Varianten hatte die Kombination aus Mitogen-aktivierter Proteinkinase/GNAS und TP53/SMAD4/CTNNB1/mTOR-Veränderungen eine Sensitivität von 88% und eine Spezifität von 98% für eine fortgeschrittene Neoplasie (PPV, 97%; NPV, 93%). Die Einbeziehung der zytopathologischen Auswertung in den PancreaSeq-Test verbesserte die Sensitivität auf 93% und behielt eine hohe Spezifität von 95% bei (PPV, 92%; NPV, 95%). Im Vergleich dazu zeigen andere Modalitäten und die aktuellen Leitlinien für Pankreaszysten, wie die der American Gastroenterology Association und der International Association of Pancreatology/Fukuoka, eine geringere diagnostische Leistung. Die Sensitivität und Spezifität von VHL- und MEN1-Veränderungen (Verlust der Heterozygotie) betrug 71% bzw. 100% bei serösen Zystadenomen (PPV, 100%; NPV, 98%) und 68% bzw. 98% bei neuroendokrinen Pankreastumoren (PPV, 85%; NPV, 95%). Bei der Nachbeobachtung wiesen seröse Zystadenome mit TP53/TERT-Mutationen ein Intervallwachstum auf, während neuroendokrine Tumoren des Pankreas mit einem Heterozygotieverlust von ≥ 3 Genen eher zur Fernmetastasierung neigten. Keiner der 965 Patient*innen, die nicht operiert wurden, entwickelte ein Malignom. Postoperative Oncomine-Tests ergaben muzinöse Zysten mit BRAF-Fusionen und ERBB2-Amplifikation sowie fortgeschrittene Neoplasien mit CDKN2A-Veränderungen.
Next-Generation-Sequencing-Panel mit 22 Genen war nicht nur sensitiv und spezifisch für verschiedene Pankreaszystentypen und fortgeschrittene Neoplasien, die sich aus muzinösen Zysten entwickeln, sondern zeigte auch die Vielfalt der genomischen Veränderungen in Pankreaszysten und ihre klinische Bedeutung. Verbesserte Technologien der DNA-Sequenzierung werden zukünftig vermehrt Einzug in die Diagnostik und Therapie von Pankreaszysten halten.