Ösophagus bis Dünndarm
Lancet Oncol. 2022;23(11):1430–40
Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study
Bemarituzumab bei Patient*innen mit FGFR2b-selektiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (FIGHT): eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie
Die Prognose bei Patient*innen mit HER2-negativen, fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs ist nach wie vor schlecht. In dieser Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit des ersten afucosylierten, humanisierten monoklonalen IgG1-Anti-Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-Isoform-IIb-Antikörpers seiner Klasse (FGFR2b), Bemarituzumab, in Kombination mit modifiziertem 5-Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin (mFOLFOX6) bei Patient*innen mit FGFR2b-selektiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht. In dieser multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (FIGHT) wurden Patient*innen ab 18 Jahren mit HER2-negativem, FGFR2b-selektiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs und einem Performance Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0−1 an 144 klinischen Standorten in 17 Ländern rekrutiert. Patient*innen mit vorheriger Behandlung mit einem beliebigen selektiven Inhibitor des FGF-FGFR-Signalwegs wurden ausgeschlossen. Geeignete Patient*innen wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) unter Verwendung einer Permuted-Block-Randomisierung (Blockgröße von 4) und eines zentralen interaktiven voice-web-basierten Antwortsystems randomisiert. Hierbei wurde stratifiziert nach geografischer Region, früherer Behandlung mit kurativer Intention und Verabreichung von mFOLFOX6 während des Screenings auf den FGFR2b-Status. Die Patient*innen erhielten entweder Bemarituzumab (15 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo intravenös alle 2 Wochen. Alle Patient*innen erhielten außerdem alle 2 Wochen intravenös mFOLFOX6 (Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und 5-Fluorouracil als Bolus von 400 mg/m2, gefolgt von 2400 mg/m2 über etwa 46 h). Die Patient*innen wurden bis zur Krankheitsprogression (definiert durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] Version 1.1), zu inakzeptabler Toxizität, zum Widerruf der Einwilligung oder Tod behandelt. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben in der Intention-to-Treat-Population (definiert als alle Patient*innen, die nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung zugewiesen wurden). Die Sicherheit wurde bei allen Patient*innen bewertet, die mindestens eine Dosis der zugewiesenen Behandlung erhielten. Zwischen dem 14. November 2017 und dem 8. Mai 2020 wurden 910 Patient*innen gescreent und 155 nach dem Zufallsprinzip der Bemarituzumab- (n = 77) oder Placebogruppe (n = 78) zugeteilt. Das mediane Alter betrug 60,0 Jahre (Interquartilenabstand [IQR], 51,0–67,0), 44 (28%) der Teilnehmenden waren Frauen, 111 (72%) waren Männer, 89 (57%) waren Asiat*innen und 61 (39%) waren Kaukasier*innen. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse und bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,9 Monaten (IQR, 6,3−14,2) betrug das mediane progressionsfreie Überleben 9,5 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 7,3−12,9) in der Bemarituzumab-Gruppe und 7,4 Monate (5,8−8,4) in der Placebogruppe (Hazard-Ratio [HR] = 0,68 [95% CI: 0,44−1,04; p = 0,073). Häufige Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren reduzierte Neutrophilenzahl (23 [30%] von 76 in der Bemarituzumab-Gruppe gegenüber 27 [35%] von 77 in der Placebogruppe), Hornhauterkrankung (18 [24%] gegenüber keiner), Neutropenie (10 [13%] gegenüber 7 [9%]), Stomatitis (7 [9%] gegenüber 1 [1%]) und Anämie (6 [8%] gegenüber 10 [13%]). Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 24 (32%) Patient*innen in der Bemarituzumab-Gruppe und 28 (36%) in der Placebogruppe berichtet. Schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen von mFOLFOX6 traten bei 9 (12%) Patient*innen in der Bemarituzumab-Gruppe und bei 15 (19%) Patient*innen in der Placebogruppe auf. Hornhautereignisse aller Schweregrade (Nebenwirkungen von besonderem Interesse) traten bei 51 (67%) Patient*innen in der Bemarituzumab-Gruppe und 8 (10%) in der Placebogruppe auf; Hornhautereignisse 3. Grades wurden nur bei 18 (24%) Patient*innen in der Bemarituzumab-Gruppe berichtet. Behandlungsbedingte Todesfälle traten bei 3 Patient*innen in der Bemarituzumab-Gruppe (2 aufgrund einer Sepsis, 1 aufgrund einer Lungenentzündung) und bei keinen Patient*innen in der Placebogruppe auf.
In dieser explorativen Phase-II-Studie zeigte die Behandlung mit Bemarituzumab trotz keiner statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens eine vielversprechende klinische Wirksamkeit. Konfirmatorische Phase-III-Studien mit Bemarituzumab plus mFOLFOX6, die darauf ausgelegt sind, statistische Signifikanz nachzuweisen, werden bei Patient*innen mit zuvor unbehandeltem, FGFR2b-überexprimierendem, fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht. Die hohe Rate an Hornhautnebenwirkungen von Bemarituzumab erfordert weitere Beobachtung.