Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2024;390(6):497–509
A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis
Eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie mit Resmetirom bei metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis mit Leberfibrose
Die metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH; vormals: nicht-alkoholische Steatohepatitis, NASH) ist eine fortschreitende Lebererkrankung ohne zugelassene medikamentöse Therapie. Resmetirom ist ein oraler, auf die Leber wirkender beta-selektiver Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors, der sich in der Entwicklung zur Behandlung der MASH mit Leberfibrose befindet. Diese laufende Phase-III-Studie schließt Erwachsene mit histologisch bestätigter MASH und einem Fibrosestadium von F1B, F2 oder F3 ein (die Stadien reichen von F0 [keine Fibrose] bis F4 [Zirrhose]). Die Patient*innen wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich Resmetirom in einer Dosis von 80 mg oder 100 mg oder Placebo. Die beiden primären Endpunkte in Woche 52 waren die Auflösung der MASH (inkl. einer Verringerung des Aktivitätsscores der metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung, MASLD; vormals: nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD) um ≥ 2 Punkte; die Scores reichen von 0–8, wobei höhere Scores auf eine schwerere Erkrankung hinweisen) ohne Verschlechterung der Fibrose und eine Verbesserung (Reduktion) der Fibrose um ≥ 1 Stadium ohne Verschlechterung des MASLD-Aktivitätsscores. Insgesamt bildeten 966 Patient*innen die primäre Analysekohorte (322 in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe, 323 in der 100-mg-Resmetirom-Gruppe und 321 in der Placebogruppe). Bei 25,9% der Patient*innen in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe und bei 29,9% der Patient*innen in der 100-mg-Resmetirom-Gruppe wurde eine MASH-Auflösung ohne Verschlechterung der Fibrose erreicht, verglichen mit 9,7% der Patient*innen in der Placebogruppe (p < 0,001 für beide Vergleiche mit Placebo). Bei 24,2% der Patient*innen in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe und bei 25,9% der Patient*innen in der 100-mg-Resmetirom-Gruppe wurde eine Verbesserung der Fibrose um ≥ 1 Stufe ohne Verschlechterung des MASLD-Aktivitätsscores erreicht, verglichen mit 14,2% der Patient*innen in der Placebogruppe (p < 0,001 für beide Vergleiche mit Placebo). Die Veränderung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegels vom Ausgangswert bis Woche 24 betrug -13,6% in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe und -16,3% in der 100-mg-Resmetirom-Gruppe, verglichen mit 0,1% in der Placebogruppe (p < 0,001 für beide Vergleiche mit Placebo). Durchfall und Übelkeit traten unter Resmetirom häufiger auf als unter Placebo. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in allen Studiengruppen ähnlich: 10,9% in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe, 12,7% in der 100-mg-Resmetirom-Gruppe und 11,5% in der Placebogruppe.
Sowohl die 80-mg-Dosis als auch die 100-mg-Dosis von Resmetirom waren dem Placebo hinsichtlich der Auflösung der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis und der Verbesserung der Leberfibrose um ≥ 1 Stufe überlegen.