Leber und Gallenwege
J Hepatol. 2022;77(2):353–64
A phase 2, randomized, open-label, 52-week study of seladelpar in patients with primary biliary cholangitis
Eine randomisierte, unverblindete, 52-wöchige Phase-II-Studie mit Seladelpar bei Patient*innen mit primär biliärer Cholangitis
In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Seladelpar, einem selektiven Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Delta-Agonisten, bei Erwachsenen mit primär biliärer Cholangitis (PBC) und dem Risiko einer Krankheitsprogression (alkalische Phosphatase [ALP] ≥ 1,67 x Obergrenze des Normalwerts [upper limit of normal, ULN]) untersucht, die Ursodesoxycholsäure (UDCA) erhielten oder die UDCA nicht vertragen. In dieser 52-wöchigen, unverblindeten Dosisfindungsstudie der Phase II wurden die Patient*innen randomisiert (1:1) auf Seladelpar 5 mg/Tag (n = 53) oder 10 mg/Tag (n = 55) oder Seladelpar 2 mg/Tag (n = 11; Standorte im Vereinigten Königreich nach Zwischenanalyse) für 12 Wochen zugewiesen. Die Dosen konnten dann auf 10 mg/Tag hochtitriert werden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ALP-Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 8. Die mittlere Ausgangs-ALP betrug 300, 345 bzw. 295 U/l in der 2-mg-, 5-mg- bzw. 10-mg-Kohorte. 21% der Patient*innen hatten eine Zirrhose, 71% hatten einen Pruritus. In Woche 8 betrugen die mittleren ALP-Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert 26 ± 2,8%, 33 ± 2,6% und 41 ± 1,8% bei der 2-mg- (n = 11), 5-mg- (n = 49) und 10-mg-Kohorte (n = 52) (alle p ≤ 0,005). Das Ansprechen wurde in Woche 52 nach Dosiseskalation bei 91% bzw. 80% der 2-mg- bzw. 5-mg-Kohorte beibehalten oder verbessert. In Woche 52 betrugen die kombinierten Ansprechraten (ALP < 1,67 x ULN, ALP-Abnahme um ≥ 15% und normales Gesamtbilirubin) 64%, 53% und 67% und die ALP-Normalisierungsraten 9%, 13% und 33% in der 2-mg-, 5-mg- bzw. 10-mg-Kohorte. Der Wert der visuellen Pruritus-Analogskala war in der 5-mg- und der 10-mg-Kohorte verringert. Es gab keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und 4 Patient*innen brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
Seladelpar zeigte robuste, dosisabhängige, klinisch signifikante und dauerhafte Verbesserungen der biochemischen Marker für Cholestase und Entzündung bei Patient*innen mit primär biliärer Cholangitis, bei denen das Risiko einer Krankheitsprogression besteht. Seladelpar schien sicher und gut verträglich zu sein und war nicht mit einer Zunahme des Juckreizes verbunden.