Dickdarm bis Rektum
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(2):128–40
Etrolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis in patients previously treated with tumor necrosis factor inhibitors (HICKORY): A phase 3, randomized, controlled trial
Etrolizumab als Induktions- und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa bei Patient*innen, die zuvor mit Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitoren (HICKORY) behandelt wurden: eine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie
Etrolizumab ist ein monoklonaler Anti-β7-Integrin-Antikörper. In einer früheren Phase-II-Induktionsstudie verbesserte Etrolizumab die klinische Remission im Vergleich zu Placebo bei Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa signifikant. Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Etrolizumab bei Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa zu untersuchen, die zuvor mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Antikörpern behandelt worden waren. HICKORY wurde als multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie durchgeführt. Es wurden Erwachsene (18−80 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Clinic Gesamtscore [MCS] von 6−12 mit einem endoskopischen Subscore von ≥ 2, einem Rektalblutungs-Subscore von ≥ 1 und einem Stuhlfrequenz-Subscore von ≥ 1) eingeschlossen, die zuvor mit TNF-Antikörpern behandelt worden waren. Die Patient*innen wurden aus 184 Behandlungszentren in 24 Ländern in Nordamerika, Südamerika, Europa, Asien, Ozeanien und dem Nahen Osten rekrutiert. Die Patient*innen mussten seit mindestens 3 Monaten eine gesicherte Diagnose einer Colitis ulcerosa haben, die sowohl klinisch als auch endoskopisch bestätigt wurde, und einen mindestens 20 cm vom Analrand entfernten Befall aufweisen. In Kohorte 1 erhielten die Patient*innen während einer 14-wöchigen Induktionsphase unverblindet 105 mg Etrolizumab alle 4 Wochen. In Kohorte 2 erhielten die Patient*innen während der 14-wöchigen Induktionsphase alle 4 Wochen nach dem Zufallsprinzip (4:1) subkutan 105 mg Etrolizumab oder Placebo. Patient*innen in beiden Kohorten, die ein klinisches Ansprechen auf die Etrolizumab-Induktion erreichten, kamen für die Erhaltungsphase infrage, in der sie randomisiert (1:1) entweder subkutan 105 mg Etrolizumab oder Placebo alle 4 Wochen bis Woche 66 erhielten. Die Randomisierung wurde nach Begleittherapie mit Kortikosteroiden, gleichzeitiger Behandlung mit Immunsuppressiva (nur Induktions-Randomisierung), Ausgangserkrankungsaktivität, MCS-Remissionsstatus in Woche 14 (nur Erhaltungs-Randomisierung) und Induktionskohorte (nur Erhaltungs-Randomisierung) stratifiziert. Alle Patient*innen und das Personal des Studienzentrums wurden für die zugewiesene Behandlung verblindet. Primäre Endpunkte waren Remission (Mayo Clinic Gesamtscore [MCS] ≤ 2, mit individuellen Subscores von ≤ 1 und einem Subscore für rektale Blutungen von 0) in Woche 14 und Remission in Woche 66 bei Patient*innen mit klinischem Ansprechen (MCS mit ≥ 3 Punktabnahme und ≥ 30% Abnahme gegenüber dem Ausgangswert, plus ≥ 1 Punktabnahme des Subscores für rektale Blutungen oder absoluter Score für rektale Blutungen von 0 oder 1) in Woche 14. Die Wirksamkeit wurde anhand einer modifizierten Intention-to-Treat-Population analysiert. Die Sicherheitsanalysen schlossen alle Patient*innen ein, die während der Induktionsphase mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten. HICKORY wurde von Mai 2014 bis April 2020 durchgeführt. Während dieser Zeit wurden 1081 Patient*innen gescreent und 609 als für die Aufnahme geeignet erachtet. 130 Patient*innen wurden in Kohorte 1 eingeschlossen. In Kohorte 2 wurden 479 Patient*innen randomisiert der Induktionsphase zugeteilt (Etrolizumab, n = 384, Placebo, n = 95). 232 Patient*innen wurden randomisiert der Erhaltungsphase zugeteilt (Etrolizumab zu Etrolizumab n =1 17, Etrolizumab zu Placebo n = 115). In Woche 14 erreichten 71 (18,5%) von 384 Patient*innen in der Etrolizumab-Gruppe und 6 (6,3%) von 95 Patient*innen in der Placebogruppe den primären Induktionsendpunkt einer Remission (p = 0,0033). Für den primären Erhaltungsendpunkt „Remission in Woche 66“ wurde bei Patient*innen mit klinischem Ansprechen in Woche 14 kein signifikanter Unterschied zwischen Etrolizumab und Placebo beobachtet (27 [24,1%] von 112 vs. 23 [20,2%] von 114; p = 0,50). Vier Patient*innen in der Etrolizumab-Gruppe berichteten über behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten. Der Anteil der Patient*innen, die mindestens ein unerwünschtes Ereignis zeigten, war zwischen den Behandlungsgruppen für Induktion (Etrolizumab 253 [66%] von 384; Placebo 63 [66%] von 95) und Erhaltungstherapie (Etrolizumab zu Etrolizumab 98 [88%] von 112; Etrolizumab zu Placebo 97 [85%] von 114) ähnlich. Das häufigste unerwünschte Ereignis in beiden Gruppen war ein Schub der Colitis ulcerosa. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer. Während der Induktion war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung ein Schub der Colitis ulcerosa (Etrolizumab 10 [3%] von 384; Placebo: 2 [2%] von 95). Während der Erhaltungstherapie war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung in der Etrolizumab-zu-Etrolizumab-Gruppe Appendizitis (2 [2%] von 112) und als häufigste schwerwiegende Nebenwirkungen in der Etrolizumab-zu-Placebogruppe wurden ein Schub der Colitis ulcerosa (2 [2%] von 112) und Anämie (2 [2%] von 114) beobachtet.
Somit erreichte in der HICKORY-Studie unter Therapie mit Etrolizumab im Vergleich mit Placebo ein signifikant höherer Anteil von Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die zuvor mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörpern behandelt worden waren, in Woche 14 eine Remission. Allerdings zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen in der Remission in Woche 66 bei Patient*innen mit einem klinischen Ansprechen in Woche 14.