Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2022;387(6):514–24
Fazirsiran for liver disease associated with alpha-1-antitrypsin deficiency
Fazirsiran zur Therapie einer Lebererkrankung bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel resultiert aus dem Tragen einer homozygoten SERPINA1 „Z“-Mutation (Proteinase-Inhibitor [PI] ZZ). Das Z-Allel produziert ein mutiertes AAT-Protein namens Z-AAT, das sich in Hepatozyten ansammelt und zu progredienter Lebererkrankung und Fibrose führen kann. Diese offene Phase-II-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Fazirsiran, einem RNA-Interferenztherapeutikum, bei Patient*innen mit Lebererkrankung bei AAT-Mangel. Erwachsene mit dem PI-ZZ-Genotyp und Leberfibrose wurden randomisiert und erhielten Fazirsiran in einer Dosis von 200 mg (Kohorte 1 [4 Patient*innen] und Kohorte 2 [8 Patient*innen]) oder 100 mg (Kohorte 1b [4 Patient*innen]) subkutan, jeweils am Tag 1, zu Woche 4 und dann alle 12 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Z-AAT-Konzentrationen in der Leber bis Woche 24 (Kohorten 1 und 1b) bzw. Woche 48 (Kohorte 2), die mittels Flüssigkeitschromatografie-Massenspektrometrie gemessen wurden. Alle Patient*innen hatten eine reduzierte Akkumulation von Z-AAT in der Leber (mediane Reduktion: 83% in Woche 24 oder 48). Der Nadir im Serum war eine Verringerung um etwa 90% und die Behandlung war auch mit einer Verringerung der histologischen Globulilast verbunden (von einem mittleren Wert von 7,4 [Werte reichen von 0 bis 9, wobei höhere Werte eine größere Globulilast anzeigen] zu Studienbeginn bis 2,3 in Woche 24 oder 48). Alle Kohorten zeigten eine Verringerung der Leberenzymkonzentrationen. Eine Fibroseregression wurde bei 7 von 15 Patient*innen und eine Fibroseprogression bei 2 von 15 Patient*innen nach 24 oder 48 Wochen beobachtet. Es gab keine unerwünschten Ereignisse, die zu einem Studien- oder Medikamentenabbruch führten. Vier schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (virale Myokarditis, Divertikulitis, Dyspnoe und vestibuläre Neuronitis) heilten aus.
In dieser kleinen Studie zur Therapie der Lebererkrankung bei Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel war Fazirsiran mit einer starken Verringerung der Z-AAT-Konzentrationen im Serum und in der Leber und gleichzeitiger Verbesserung der Leberenzymkonzentrationen assoziiert.