Dickdarm bis Rektum
Lancet. 2023;402(10395):41–53
Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): An international, multicenter, randomized, double-blind, phase 3 study
Fruquintinib versus Placebo bei Patient*innen mit refraktärem metastasiertem Darmkrebs (FRESCO-2): eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie
Die systemischen Therapieoptionen für Patient*innen mit fortgeschrittenem, chemotherapierefraktärem Darmkrebs sind begrenzt. Ziel dieser Studie war, die Wirksamkeit und Sicherheit von Fruquintinib, einem hochselektiven oralen Inhibitor der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFRs) 1, 2 und 3, bei Patient*innen mit stark vorbehandeltem metastasiertem Darmkrebs zu bewerten. Hierzu erfolgte eine internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (FRESCO-2) an 124 Krankenhäusern und Krebszentren in 14 Ländern. Es wurden Patient*innen im Alter von 18 Jahren oder älter (≥ 20 Jahre in Japan) mit histologisch oder zytologisch dokumentiertem metastasiertem kolorektalem Adenokarzinom eingeschlossen, die alle derzeit standardmäßig zugelassenen zytotoxischen und zielgerichteten Therapien erhalten hatten und unter Behandlung mit Trifluridin-Tipiracil oder Regorafenib oder beiden progredient waren oder diese nicht vertrugen. Geeignete Patient*innen wurden nach dem Zufallsprinzip (2:1) der Behandlung mit Fruquintinib (5-mg-Kapsel) oder einem passenden Placebo oral einmal täglich an den Tagen 1–21 in 28-Tage-Zyklen sowie einer bestmöglichen unterstützenden Behandlung zugeteilt. Stratifizierungsfaktoren waren vorherige Behandlung mit Trifluridin-Tipiracil oder Regorafenib oder beidem, der RAS-Mutationsstatus und die Dauer der metastasierten Erkrankung. Patient*innen, Prüfärztinnen und Prüfärzte, Studienpersonal und Sponsoren, mit Ausnahme ausgewählter Pharmakovigilanz-Mitarbeiter*innen der Sponsoren, waren für die Studiengruppenzuweisungen verblindet. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Eine unverbindliche Sinnlosigkeitsanalyse* (test of futility) wurde durchgeführt, als etwa ein Drittel der erwarteten Gesamtüberlebensereignisse eingetreten waren. Die endgültige Analyse erfolgte nach 480 Gesamtüberlebensereignissen. Zwischen dem 12. August 2020 und dem 2. Dezember 2021 wurden 934 Patient*innen auf ihre Eignung untersucht. 691 wurden rekrutiert und nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Fruquintinib (n = 461) oder Placebo (n = 230) zugeteilt. Die Patient*innen hatten im Median 4 vorangegangene Therapielinien (Interquartilenabstand [IQR], 3–6) bei metastasierender Erkrankung erhalten, 502 von 691 Patient*innen (73%) hatten mehr als 3 Linien erhalten. Das mediane Gesamtüberleben betrug 7,4 Monate (95% Konfidenzintervall [CI]: 6,7–8,2) in der Fruquintinib-Gruppe gegenüber 4,8 Monaten (95% CI: 4,0–5,8) in der Placebogruppe (Hazard-Ratio = 0,66, 95% CI: 0,55–0,80; p < 0,0001). Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 traten bei 286 von 456 Patient*innen (63%) auf, die Fruquintinib erhielten, und bei 116 von 230 Patient*innen (50%), die Placebo erhielten. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen vom Grad ≥ 3 in der Fruquintinib-Gruppe gehörten Bluthochdruck (n = 62 [14%]), Asthenie (n = 35 [8%]) und Hand-Fuß-Syndrom (n = 29 [6%]). In jeder Gruppe kam es zu einem behandlungsbedingten Todesfall (Darmperforation in der Fruquintinib-Gruppe und Herzstillstand in der Placebogruppe).
Die Behandlung mit Fruquintinib führte bei Patient*innen mit refraktärem metastasiertem Darmkrebs zu einem signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil beim Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo und wird Einzug in die Therapie finden. Die laufende Analyse der Lebensqualitätsdaten wird den klinischen Nutzen von Fruquintinib bei dieser Patientenpopulation weiter belegen.