Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2023;388(3):228–39
Futibatinib for FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma
Futibatinib zur Therapie des FGFR2-rearrangierten intrahepatischen Cholangiokarzinoms
Veränderungen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) haben sich als vielversprechendes Arzneimittelziel beim intrahepatischen Cholangiokarzinom herausgestellt, eine seltene Krebsart mit schlechter Prognose. Futibatinib, ein kovalent bindender FGFR1-4-Inhibitor der nächsten Generation, hat sowohl eine Antitumoraktivität bei Patienten mit FGFR-veränderten Tumoren als auch eine starke präklinische Aktivität gegen erworbene Resistenzmutationen, die mit ATP-kompetitiven FGFR-Inhibitoren assoziiert sind. In diese multinationale, offene Einzelgruppen-Phase-II-Studie wurden Patient*innen mit nicht-resektablem oder metastasiertem FGFR2-Fusions-positivem oder FGFR2-Rearrangement-positivem intrahepatischem Cholangiokarzinom und Krankheitsprogression nach einer oder mehreren vorangegangenen systemischen Therapielinien (ausgenommen FGFR-Inhibitoren) eingeschlossen. Die Patienten erhielten orales Futibatinib in einer Dosis von 20 mg einmal täglich in einem kontinuierlichen Regime. Der primäre Endpunkt war das objektive Ansprechen (teilweises oder vollständiges Ansprechen), das durch eine unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurde. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Ansprechdauer, progressionsfreies und Gesamtüberleben, Sicherheit und die von Patient*innen berichteten Ergebnisse. Zwischen April 2018 und November 2019 wurden insgesamt 103 Patient*innen eingeschlossen und erhielten Futibatinib. Insgesamt 43 von 103 Patient*innen (42%; 95% Konfidenzintervall: 32–52) zeigten ein Ansprechen, und die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate. Das Ansprechen war in allen Patientenuntergruppen konsistent, einschließlich Patient*innen mit stark vorbehandelter Erkrankung, älteren Erwachsenen und Patient*innen mit gleichzeitig auftretenden TP53-Mutationen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,1 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 9,0 Monate und das Gesamtüberleben 21,7 Monate. Häufige behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3 waren Hyperphosphatämie (bei 30% der Patient*innen), ein erhöhter Aspartataminotransferase-Spiegel (bei 7%), Stomatitis (bei 6%) und Müdigkeit (bei 6%). Behandlungsbedingte Nebenwirkungen führten bei 2% der Patient*innen zum dauerhaften Absetzen von Futibatinib. Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf. Die Lebensqualität blieb während der gesamten Behandlung erhalten.
Bei zuvor behandelten Patient*innen mit FGFR2-Fusions- oder -Rearrangement-positivem intrahepatischem Cholangiokarzinom führte die Anwendung von Futibatinib, einem kovalenten FGFR-Inhibitor, zu einem messbaren klinischen Nutzen.