Leber und Gallenwege
N Engl J Med. 2023;389(7):620–31
Gene therapy in patients with the Crigler-Najjar syndrome
Gentherapie bei Patient*innen mit Crigler-Najjar-Syndrom
Patient*innen mit Crigler-Najjar-Syndrom fehlt das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1 Polypeptid A1 (UGT1A1), dessen Fehlen zu einer schweren unkonjugierten Hyperbilirubinämie führt, welche irreversible neurologische Schäden und Tod verursachen kann. Eine längere, tägliche Phototherapie kontrolliert die Hyperbilirubinämie teilweise, die einzige endgültige Heilung ist jedoch eine Lebertransplantation. In dieser Studie wird über die Ergebnisse des Dosissteigerungsteils einer Phase-I–II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer einzelnen intravenösen Infusion eines Adeno-assoziierten Virus-Serotyp-8-Vektors, der für UGT1A1 kodiert, bei Patient*innen mit dem Crigler-Najjar-Syndrom, die mit einer Phototherapie behandelt werden, berichtet. Fünf Patient*innen erhielten eine einzige Infusion des Genkonstrukts (GNT0003): 2 erhielten 2 x 1012 Vektorgenome pro Kilogramm Körpergewicht und 3 erhielten 5 x 1012 Vektorgenome pro Kilogramm Körpergewicht. Die primären Endpunkte waren Messungen der Sicherheit und Wirksamkeit. Die Wirksamkeit wurde als ein Serum-Bilirubinspiegel von 300 μmol pro Liter oder weniger definiert, gemessen nach 17 Wochen und 1 Woche nach Absetzen der Phototherapie. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen und Veränderungen der Leberenzyme. Bei 4 Patient*innen stieg die Alaninaminotransferase auf Werte über der Obergrenze des Normalbereichs an, ein Befund, der möglicherweise mit einer Immunantwort gegen den infundierten Vektor zusammenhängt; diese Patient*innen wurden mit einem Glukokortikoid-Schema behandelt. In Woche 16 überstieg der Serum-Bilirubinspiegel bei Patient*innen, die die niedrigere Dosis von GNT0003 erhielten, 300 μmol pro Liter. Die Patient*innen, die die höhere Dosis erhielten, hatten am Ende der Nachuntersuchung ohne Phototherapie einen Bilirubinspiegel unter 300 μmol pro Liter (mittlerer [± SD] Basis-Bilirubinspiegel, 351 ± 56 μmol pro Liter; mittlerer Wert bei der letzten Nachbeobachtung [Woche 78 bei 2 Patient*innen und Woche 80 bei dem anderen Patienten], 149 ± 33 μmol pro Liter).
In dieser kleinen Studie wurden bei Patient*innen mit Crigler-Najjar-Syndrom, die mit dem Gentherapie-Vektor GNT0003 behandelt wurden, keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Patient*innen, die die höhere Dosis erhielten, hatten einen Rückgang des Bilirubinspiegels und erhielten mindestens 78 Wochen nach der Vektorverabreichung keine Phototherapie.