Leber und Gallenwege
J Hepatol. 2023;78(3):479–92
Hepatic and renal improvements with FXR agonist vonafexor in individuals with suspected fibrotic NASH
Hepatische und renale Verbesserungen mit dem Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Agonisten Vonafexor bei Personen mit Verdacht auf NASH-Fibrose
Die LIVIFY-Studie untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Vonafexor, einem nicht-Gallensäure-Farnesoid-X-Rezeptoragonisten der zweiten Generation bei Patient*innen mit Verdacht auf Leberfibrose im Rahmen einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Diese doppelblinde Phase-IIa-Studie wurde in 2 Teilen durchgeführt. In Teil A (Sicherheits-Run-in, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik) wurden die Patient*innen randomisiert (1:1:1:1) und erhielten Placebo, 100 mg Vonafexor zweimal täglich (VONA-100BID), 200 mg Vonafexor einmal täglich (VONA-200QD) oder 400 mg Vonafexor einmal täglich (VONA-400QD). In Teil B erhielten Patient*innen Placebo, Vonafexor 100 mg QD (VONA-100QD) oder VONA-200QD (1:1:1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Verringerung des Leberfettgehalts (liver fat content, LFC) nach MRT-Protonendichte-Fettfraktion, während die sekundären Endpunkte reduzierte korrigierte T1-Messungen und Leberenzyme vom Ausgangswert bis Woche 12 umfassten. 120 Patient*innen wurden randomisiert (Teil A, n = 24; Teil B, n = 96). In Teil B gab es eine signifikante Verringerung der absoluten LFC-Änderung nach dem Kleinstequadrate-Mittel (least-square mean, SE) vom Ausgangswert bis Woche 12 für VONA-100QD (-6,3% [0,9]) und VONA-200QD (-5,4% [0,9]) vs. Placebo (-2,3% [0,9], p = 0,002 bzw. 0,012). Eine relative LFC-Reduktion von > 30% wurde von 50,0% bzw. 39,3% der Patient*innen im VONA-100QD- bzw. VONA-200QD-Arm erreicht, aber nur bei 12,5% im Placeboarm. Unter Vonafexor wurden auch Reduktionen des Körpergewichts, der Leberenzyme und des korrigierten T1 beobachtet. Die auf Kreatinin basierende glomeruläre Filtrationsrate verbesserte sich in den aktiven Armen, aber nicht im Placeboarm. Leichter bis mäßiger generalisierter Juckreiz wurde bei 6,3%, 9,7% bzw. 18,2% der Teilnehmenden in den Armen mit Placebo, VONA-100QD und VONA-200QD berichtet.
Bei Patient*innen mit Verdacht auf Leberfibrose im Rahmen einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis war Vonafexor sicher und bewirkte eine starke Leberfettreduktion, Verbesserung der Leberenzyme, Gewichtsverlust und einen möglichen Nutzen für die Nieren.