Dickdarm bis Rektum
BMJ. 2022;379:e071707
Integrating genome-wide polygenic risk scores and non-genetic risk to predict colorectal cancer diagnosis using UK Biobank data: Population-based cohort study
Integration genomweiter polygener Risiko-Scores und nicht-genetischer Risiken zur Vorhersage der Darmkrebsdiagnose unter Verwendung von UK Biobank-Daten: eine populationsbasierte Kohortenstudie
Ziel dieser populationsbasierten Kohortenstudie war die Identifikation von Personen mit dem höchsten Risiko für Darmkrebs anhand der Bewertung des Nutzens der Kombination polygener Risiko-Scores mit dem QCancer-10 (Darmkrebs)-Vorhersagemodell für nicht-genetische Risiken. Mit Daten aus der UK Biobank-Studie, die zwischen März 2006 und Juli 2010 erhoben wurden, konnten 434.587 Personen mit vollständigen Daten für Genetik und QCancer-10-Vorhersagen in die QCancer-10 plus polygene Risiko-Score-Modellierungs- und Validierungskohorten aufgenommen werden. Hauptzielparameter war die Vorhersage der Darmkrebsdiagnose durch genetische, nicht-genetische und kombinierte Risikomodelle. Unter Verwendung von Daten der UK Biobank wurden 6 verschiedene polygene Risiko-Scores für Darmkrebs entwickelt, wobei die polygene Risiko-Score-Software LDpred2, Klumpen- und Schwellenwertansätze sowie ein Modell auf der Grundlage genomweiter signifikanter Polymorphismen verwendet wurden. Der genomweite polygene Risiko-Score mit der besten Leistung und der Score mit genomweiten signifikanten Polymorphismen wurden mit QCancer-10 kombiniert und die Leistung mit QCancer-10 allein verglichen. Fallkontrollanalysen (logistische Regression) und Time-to-Event-Analysen (Cox-proportionale Hazards) wurden verwendet, um die Leistung des Risikomodells bei Männern und Frauen zu bewerten. Polygene Risiko-Scores, die mit dem LDpred2-Programm abgeleitet wurden, schnitten am besten ab, mit einer Odds-Ratio pro Standardabweichung von 1,584 (95% Konfidenzintervall [CI]: 1,536−1,633) und einer alters- und geschlechtsangepassten C-Statistik von 0,733 (95% CI: 0,710−0,753) in logistischen Regressionsmodellen in der Validierungskohorte. Integriertes QCancer-10 plus polygene Risiko-Score-Modelle übertrafen QCancer-10 allein. Bei Männern ergab das integrierte LDpred2-Modell eine C-Statistik von 0,730 (95% CI: 0,720−0,741) und eine erklärte Variation von 28,2% (95% CI: 26,3−30,1), verglichen mit 0,693 (95% CI: 0,682−0,704) und 21,0% (95% CI: 18,9−23,1) für QCancer-10 allein. Bei Frauen betrug die C-Statistik für das integrierte LDpred2-Modell 0,687 (95% CI: 0,673−0,702) und die erklärte Variation 21,0% (95% CI: 18,7−23,7), verglichen mit 0,645 (95% CI: 0,631−0,659) und 12,4% (95% CI: 10,3−14,6) für QCancer-10 allein. Bei den obersten 20% der Personen mit dem höchsten absoluten Risiko betrugen die Sensitivität und Spezifität der integrierten LDpred2-Modelle zur Vorhersage der Darmkrebsdiagnose 47,8% bzw. 80,3% bei Männern und 42,7% bzw. 80,1% bei Frauen, mit absolutem Risikoanstieg in den obersten 5% des Risikos bei Männern um das 3,47-Fache und bei Frauen um das 2,77-Fache im Vergleich zum Median. Eine beispielhafte Entscheidungskurvenanalyse zeigte eine kleine schrittweise Verbesserung des Nettonutzens mit QCancer-10 plus polygenen Risiko-Score-Modellen im Vergleich zu QCancer-10 allein.
Die Integration polygener Risiko-Scores mit QCancer-10 verbessert die Risikovorhersage geringfügig gegenüber der Verwendung von QCancer-10 allein. Angesichts der Tatsache, dass QCancer-10-Daten relativ einfach aus Krankenakten gewonnen werden können, hat die Verwendung des polygenen Risiko-Scores im risikostratifizierten Bevölkerungs-Screening für Darmkrebs derzeit keine klare Rechtfertigung. Der Zusatznutzen, die Kosteneffizienz und die Akzeptanz polygener Risiko-Scores sollten vor der Implementierung in der Allgemeinbevölkerung in einem realen Screening-Setting sorgfältig evaluiert werden.